【技术实现步骤摘要】
一种2-羟基古洛糖受体衍生物、博来霉素二糖及其前体的制备方法
本专利技术属于医药化工
,具体涉及一种2-羟基古洛糖受体衍生物、博来霉素二糖及其前体的制备方法。
技术介绍
博来霉素(Bleomycins,BLM)为临床上一线治疗肿瘤的糖肽类抗肿瘤抗生素药物,主要用来治疗鳞癌、霍奇金氏恶性淋巴瘤、宫颈癌和睾丸癌等,来源于一种轮枝链霉菌(Streptomycesverticillus)。BLM结构由三部分组成:1)5个氨基酸组成嘧啶-咪唑结构;2)1个含有二噻唑氨基的侧链;3)1个特有二糖结构。大量研究表明,嘧啶-咪唑结构是BLM抗肿瘤作用关键部位,能选择性氧化裂解DNA中的5’-GC-3’和5’-GT-3’序列,进而发挥抗肿瘤活性;二噻唑平面结构可插入到DNA碱基对之间,形成夹层络合物,是结合DNA的必须片段;二糖部分不直接参与BLM与DNA直接作用,对BLM的抗肿瘤作用机制尚不确切,Shen等开发了含有6-去氧-L-古洛糖-α-1,2-[3-O-氨甲酰基-D-甘露糖]片段的博来霉素二糖类似物,其裂解DNA的活性能力明显增强,表明BLM二糖结构细微变化对博来霉素与DNA的直接作用产生潜在影响(具有明显提高DNA裂解活性的博来霉素设计,美国化学协会杂志,2012,134,13501-13509)。最近发现,BLM二糖能选择性区分肿瘤细胞与正常细胞,增加BLM的细胞渗透性,提高肿瘤细胞对BLM的摄取,具有明显的肿瘤靶向性(博来霉素二糖促进肿瘤细胞摄取,美国化学协会杂志,2014,136,13641-13656),这可能是临床上BLM化疗时,不产生骨髓抑制作用 ...
【技术保护点】
1.一种2‑羟基古洛糖受体衍生物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)将半乳糖与苯甲醇在酸催化下醚化得到苄基‑β‑D‑半乳糖苷;将苄基‑β‑D‑半乳糖苷与苯甲醛或苯甲醛二甲缩醛在高沸点溶剂中减压反应得到苄基‑2,3‑二羟基‑4,6‑O‑苯甲叉基‑β‑D‑吡喃半乳糖苷;(2)将苄基‑2,3‑二羟基‑4,6‑O‑苯甲叉基‑β‑D‑吡喃半乳糖苷与三氟甲磺酸酐在吡啶催化下选择性酰化半乳糖3‑羟基,随后加入乙酰氯酰化2‑羟基得苄基‑2‑O‑乙酰基‑3‑三氟甲磺酰基‑4,6‑O‑苯甲叉基‑β‑D‑吡喃半乳糖苷;(3)将所述苄基‑2‑O‑乙酰基‑3‑三氟甲磺酰基‑4,6‑O‑苯甲叉基‑β‑D‑吡喃半乳糖苷与乙酰氧化四丁基铵发生3‑位选择性取代构型翻转得到苄基‑2,3‑O‑乙酰基‑4,6‑O‑苯甲叉基‑β‑L‑吡喃古洛糖糖苷;(4)将所述苄基‑2,3‑O‑乙酰基‑4,6‑O‑苯甲叉基‑β‑L‑吡喃古洛糖糖苷与甲醇钠室温下混合于无水甲醇中,定量快速地脱去乙酰基得到苄基‑4,6‑O‑苯甲叉基‑β‑L‑吡喃古洛糖糖苷;(5)将所述苄基‑4,6‑O‑苯甲叉基‑β‑L‑吡喃古洛糖糖苷与醋酸酐在原乙酸三乙酯 ...
【技术特征摘要】
1.一种2-羟基古洛糖受体衍生物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)将半乳糖与苯甲醇在酸催化下醚化得到苄基-β-D-半乳糖苷;将苄基-β-D-半乳糖苷与苯甲醛或苯甲醛二甲缩醛在高沸点溶剂中减压反应得到苄基-2,3-二羟基-4,6-O-苯甲叉基-β-D-吡喃半乳糖苷;(2)将苄基-2,3-二羟基-4,6-O-苯甲叉基-β-D-吡喃半乳糖苷与三氟甲磺酸酐在吡啶催化下选择性酰化半乳糖3-羟基,随后加入乙酰氯酰化2-羟基得苄基-2-O-乙酰基-3-三氟甲磺酰基-4,6-O-苯甲叉基-β-D-吡喃半乳糖苷;(3)将所述苄基-2-O-乙酰基-3-三氟甲磺酰基-4,6-O-苯甲叉基-β-D-吡喃半乳糖苷与乙酰氧化四丁基铵发生3-位选择性取代构型翻转得到苄基-2,3-O-乙酰基-4,6-O-苯甲叉基-β-L-吡喃古洛糖糖苷;(4)将所述苄基-2,3-O-乙酰基-4,6-O-苯甲叉基-β-L-吡喃古洛糖糖苷与甲醇钠室温下混合于无水甲醇中,定量快速地脱去乙酰基得到苄基-4,6-O-苯甲叉基-β-L-吡喃古洛糖糖苷;(5)将所述苄基-4,6-O-苯甲叉基-β-L-吡喃古洛糖糖苷与醋酸酐在原乙酸三乙酯或二丁基氧化锡催化下专一选择性地乙酰化古洛糖3-羟基,即得所述2-羟基古洛糖受体衍生物。2.根据权利要求1所述的2-羟基古洛糖受体衍生物的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中酸选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸或H型阳离子树脂;所述高沸点溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二乙醇二甲醚或二乙醇单甲醚;所述反应温度为40~80℃。3.根据权利要求1所述的2-羟基古洛糖受体衍生物的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中三氟甲磺酸酐与苄基-2,3-二羟基-4,6-O-苯甲叉基-β-D-吡喃半乳糖苷的摩尔比为(0.9~1.5):1;所述乙酰氯与苄基-2,3-二羟基-4,6-O-苯甲叉基-β-D-吡喃半乳糖苷的摩尔比为(1.2~2.5):1。4.根据权利要求1所述的2-羟基古洛糖受体衍生物的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中半乳糖衍生物与乙酰氧化四丁基铵发生3-位选择性取代构型翻转的温度为25~50℃;所述乙酰氧化四丁基铵与苄基-2-O-乙酰基-3-三氟甲磺酰基-4,6-O-苯甲叉基-β-D-吡喃半乳糖苷摩尔比为(1.5~2.5):1。5.根据权利要求1所述的2-羟基古洛糖受体衍生物的制备方法,其特征在于,所述步骤(5)中原乙酸三乙酯与苄基-4,6-O-苯甲叉基-β-L-吡喃古洛糖糖苷的摩尔比为(1.0~1.8):1;二丁基氧化锡与苄基-4,6-O-苯甲叉基-β-L-吡喃古洛糖糖苷的摩尔比为(0.1~1.0):1。6.一种博来霉素二糖前体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)根据权利要求1~5任一项所述制备方法制备得到所述2-羟基古洛糖受体衍生物;(2)将步骤(1)获得的2-羟基古洛糖受体衍生物与3-O-氨基甲酰甘露糖供体衍生物在耦合试剂催化下立体选择性反应制备得到苄基-3-O-乙酰基-4,6-O-苄叉基-2-O-(2,4,6-三-O-乙酰基-3-O-氨基甲酰基-α-D-吡喃甘露糖基)-β-L-吡喃古洛糖苷;(3)在浓硫酸醋酸酐溶液作用下,苄基-3-O-乙酰基-4,6-O-苄叉基-2-O-(2,4,6-三-O-乙酰基-3-O-氨基甲酰基-α-D-吡喃甘露糖基)-β-L-吡喃古洛糖苷先后经脱苄叉基、羟基全乙酰化得到苄基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-O-(2,4,6-三-O-乙酰基-3-O-氨甲酰基-α-D-吡喃甘露糖基)-β-L-吡喃古洛糖苷;(4)在氢气环境中,将苄基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-O-(2,4,6-三-O-乙酰基-3-O-氨甲酰基-α-D-吡喃甘露糖基)-β-L-吡喃古洛糖苷用Pd催化剂催化脱苄基,即得所述博来霉素二糖前体。7...
【专利技术属性】
技术研发人员:周文,李茂林,袁思思,
申请(专利权)人:广州中医药大学广州中医药研究院,
类型:发明
国别省市:广东,44
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