一种取代苄基或取代苯基β-D-己糖醛酸糖苷的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药化工技术领域，公开了一种取代苄基或取代苯基β‑D‑己糖醛酸糖苷的制备方法，以己糖醛酸为原料，经乙酰化、选择性脱酰基、甲酯化、溴代、成醚、碱性醇解得取代苄基或取代苯基β‑己糖醛酸糖苷，结构式如下：

Preparation of a substituted benzyl or substituted phenyl -D- hexuronide glycoside

The invention relates to the technical field of medicine and chemical industry, and discloses a preparation method of substituted benzyl or substituted phenyl-beta-D-hexuronide glycosides. The substituted benzyl or substituted phenyl-beta-hexuronide glycosides are obtained by acetylation, selective deacylation, methyl esterification, bromination, etherification and alkaline alcoholysis from hexuronic acid as raw materials. As follows:

【技术实现步骤摘要】
一种取代苄基或取代苯基β-D-己糖醛酸糖苷的制备方法
本专利技术涉及医药化工
，具体涉及一种取代苄基或取代苯基β-D-己糖醛酸糖苷规模化制备方法。
技术介绍
己糖醛酸是生物体重要组成成分或是生理活性物质的结构单位，如半乳糖醛酸是植物细胞壁结构的必需物质，甘露糖醛酸是海洋褐藻中D-甘露糖醛酸五糖的主要组成单糖，葡萄糖醛酸是硫酸肝素、透明质酸、硫酸软骨素等许多生理活性物质的重要组成成分。在己糖醛酸中，葡萄糖醛酸生物功能研究最为广泛，人肠道中的大肠杆菌利用葡萄糖醛酸糖作为碳源制造相关的生物能，葡萄糖醛酸在人体II级代谢中是促进外源物质如药物和一些内源化合物如激素等消除与外排主要途径，往往以葡糖酸苷的共轭物形式存在，故此，确定、定量和药效评价这些葡萄糖醛酸共轭物已广泛应用于运动用药检测、农残测定、药物开发等领域，尤其是取代苯基葡萄糖醛酸糖苷共轭物的特殊性结构性质，如硝基苯酚等，在酶活性检测与疾病诊断的巨大潜力。然而，尽管半乳糖醛酸糖苷和甘露糖醛酸是分别研究植物细胞壁合成关键调控酶的功能与D-甘露糖醛酸五糖生物活性的重要组成成分，但它们的具体作用机制尚不清楚，与探讨其活性和功能己糖醛酸糖苷工具分子的合成滞后密切有关。采用现存己糖醛酸化的方法，制备己糖醛酸糖苷衍生物的挑战很大。经对现有技术的文献检索发现，己糖醛酸化研究主要集中在葡萄糖醛酸化，甘露糖醛酸化与甘露糖醛酸化等涉及很少。研究较多葡萄糖醛酸化的方法基本上分为两类，一种酶催化合成法，在温和条件下，利用尿嘧啶5’-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶或合成酶的酶活及专一性等属性，一步立体特异性地合成葡萄糖醛酸糖苷，然而，底物特异性和实际考虑限制制备规模，仅停留在毫克级水平，不能满足研发的需要(用于β-葡萄糖醛酸苷合成的大肠杆菌葡糖醛酸工程合成酶，有机通讯，2008，10，1585-1588.)。另一种是化学合成法，一般基于Koenigs-Knorr反应或相似的反应，但由于来源于葡萄糖供体的葡萄糖醛酸低反应活性，致使产率低、副反应多等缺点，且制备过程需要繁琐脱保护操作才释放葡萄糖醛酸糖苷(克级合成ABT-724葡糖苷酸代谢物，有机化学，2006,71，8378-8383.)，在化学合成方法中，选择性地氧化β-D-葡萄糖苷6-位羟基制备葡糖醛酸苷应用较广，但是反应时间长，规模依然未突破毫克级水平(用四甲基哌啶氧化物和次氯酸叔丁基酯改进β-D-葡萄糖苷的合成，四面体通讯，1999，40，1201-1202；)，限制其推广与应用。以葡萄糖醛酸内酯为原料进行葡萄糖醛酸化，剧毒气体叠氮甲烷与对环境不友好的磷化合物的应用，规模化与工业化生产渺茫(快速检测大肠杆菌和大肠菌群试剂盒及其底物的合成方法，中国专利，2002，CN1361288A)。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种取代苄基或取代苯基β-D-己糖醛酸糖苷规模化制备方法。以己糖醛酸为原料，经乙酰化、选择性脱酰基、甲酯化、溴代、成醚、碱性醇解得取代苄基或取代苯基β-己糖醛酸糖苷。本专利技术反应条件温和、步骤简单，反应试剂易得，适用较大规模制备取代苄基或取代苯基β-D-己糖醛酸糖苷。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：本专利技术研究以己糖醛酸为原料，通过碳酸银催化卤代己糖醛酸偶联不同取代苯酚或不同取代苄醇制备取代苄基或取代芳香基己糖醛酸苷是比较方便方法，可以制备十克级以上的规模，而且该方法具有普适性，对半乳糖醛酸、甘露糖醛酸等己糖醛酸的生物功能研究提供了工具分子与探针。本专利技术提供了一种取代苄基或取代苯基β-D-己糖醛酸糖苷，结构式如式I所示：其中，n＝0，1；R为邻、间或对位的氢(H)、硝基(-NO2)、甲氧基(-OCH3)或卤素(-X)。本专利技术还提供了一种取代苄基或取代苯基β-D-己糖醛酸糖苷的制备方法，具体是：以β-D-己糖醛酸为起始原料，在催化量的硫酸或碘作用下，首先将羟基与羧基乙酰化、选择性脱羧基上乙酰基、甲基化、还原端溴代，所得产物在碳酸银的作用下，与取代苄醇或取代苯酚进行成苷反应，再经氢氧化锂甲醇溶液脱保护、H+型树脂处理后，过滤或离心，浓缩得结构式I所代表化合物。包括以下步骤：A、在氮气保护下，将β-D-己糖醛酸溶于乙酸酐中，在催化剂a的催化下，搅拌反应得到1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-己糖醛酸乙酸酐；B.在氮气保护下，将1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-己糖醛酸乙酸酐溶入混合溶剂中，常温搅拌过夜，得1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-己糖醛酸；C.在氮气保护下，将1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-己糖醛酸溶入溶剂a中，然后加入碱和碘甲烷或硫酸二甲酯，常温充分搅拌，得1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-己糖醛酸甲酯；D.在氮气保护下，将1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-己糖醛酸甲酯溶入溶剂b中，然后滴加33％HBr乙酸溶液，继续搅拌，得2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-溴代己糖醛酸甲酯；E.在氮气保护下，在含有碳酸银、取代苯甲醇或取代苯酚、催化剂b的溶剂c中滴加溶有2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-溴代己糖醛酸甲酯的溶剂c，滴毕，黑暗条件下反应，得到取代苄基或取代苯基-三-O-乙酰基-β-D-己糖醛酸甲酯糖苷；F.在氮气保护下，将取代苄基或取代苯基-三-O-乙酰基-β-D-己糖醛酸甲酯糖苷溶入LiOH甲醇溶液中，充分搅拌反应，然后加入氢离子树脂孵育，过滤或离心，浓缩得取代苄基或取代苯基β-D-己糖醛酸糖苷。优选地，步骤A中，所述反应温度为40-60℃，反应时间为1-3小时。优选地，步骤A中，所述β-D-己糖醛酸包括β-D-葡萄糖醛酸、β-D-半乳糖醛酸、β-D-甘露糖醛酸中的一种。优选地，步骤B中，所述混合溶剂为水和有机溶剂的混合物；所述有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二-O-六环、乙腈中的至少一种，所述水与有机溶剂的体积比1:1-1:10。优选地，步骤C中，所述碱选自碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；所述碱、碘甲烷、硫酸二甲酯的加入物质的量分别为1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-己糖醛酸的3-5倍当量、3-4倍当量、1-2倍当量；所述搅拌时间为2小时。优选地，步骤D中，在温度为0℃以下时滴加3-5倍当量的所述33％HBr乙酸溶液；所述搅拌温度为0℃以下，搅拌时间为1-2小时。优选地，步骤E中，所述碳酸银、取代苯甲醇或取代苯酚、催化剂b、2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-溴代己糖醛酸甲酯的物质的量的比为2-4:1.05-1.5:0.01-0.02:1；所述反应时间为16-24小时。优选地，所述含有碳酸银、取代苯甲醇或取代苯酚、催化剂b的溶剂c的制备步骤如下：依次将碳酸银、取代苯甲醇或取代苯酚、催化剂b溶入溶剂c中，加入分子筛，搅拌10min。优选地，所述取代苯甲醇或取代苯酚的结构式如式II所示：其中，n＝0，1；R为邻、间或对位的氢(H)、硝基(-NO2)、甲氧基(-OCH3)或卤素(-X)。优选地，步骤A中，所述催化剂a为浓硫酸或碘，步骤E中，所述催化剂b为碘；步骤C中，所述溶剂a为DMF；步骤D和E中，所述溶剂b和溶剂c均为二氯甲烷。优选地，步骤F中，所述LiOH的加入物质的量为取代苄基或取代苯基-三-O-乙酰基-β-D-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种取代苄基或取代苯基β‑D‑己糖醛酸糖苷，其特征在于，结构式如式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种取代苄基或取代苯基β-D-己糖醛酸糖苷，其特征在于，结构式如式I所示：其中，n＝0，1；R为邻、间或对位的氢、硝基、甲氧基或卤素。2.一种根据权利要求1所述的取代苄基或取代苯基β-D-己糖醛酸糖苷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A、在氮气保护下，将β-D-己糖醛酸溶于乙酸酐中，在催化剂a的催化下，搅拌反应得到1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-己糖醛酸乙酸酐；B.在氮气保护下，将1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-己糖醛酸乙酸酐溶入混合溶剂中，常温搅拌过夜，得1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-己糖醛酸；C.在氮气保护下，将1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-己糖醛酸溶入溶剂a中，然后加入碱和碘甲烷或硫酸二甲酯，常温充分搅拌，得1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-己糖醛酸甲酯；D.在氮气保护下，将1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-己糖醛酸甲酯溶入溶剂b中，然后滴加33％HBr乙酸溶液，继续搅拌，得2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-溴代己糖醛酸甲酯；E.在氮气保护下，在含有碳酸银、取代苯甲醇或取代苯酚、催化剂b的溶剂c中滴加溶有2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-溴代己糖醛酸甲酯的溶剂c，滴毕，黑暗条件下反应，得到取代苄基或取代苯基-2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-己糖醛酸甲酯糖苷；F.在氮气保护下，将取代苄基或取代苯基-2,3,4-三-O-乙酰基-β-D-己糖醛酸甲酯糖苷溶入LiOH甲醇溶液中，充分搅拌反应，然后加入氢离子树脂孵育，过滤或离心，浓缩得取代苄基或取代苯基β-D-己糖醛酸糖苷。3.根据权利要求2所述的取代苄基或取代苯基β-D-己糖醛酸糖苷的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述反应温度为40-60℃，反应时间为1-3小时。4.根据权利要求2所述的取代苄基或取代苯基β-D-己糖醛酸糖苷的制备方法，其特征在于，步骤B中，所述混合溶剂为...

【专利技术属性】
技术研发人员：周文，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海,31