一种绿色环保的舒更葡糖钠制备方法技术

本发明专利技术属于制药领域，特别涉及一种绿色环保的舒更葡糖钠制备方法，本发明专利技术首次在水体系中以3‑巯基丙酸、碱、6‑脱氧‑6‑全卤代‑γ‑环糊精为原料制备得到舒更葡糖钠粗品，经重结晶和柱层析纯化，脱溶后得到高纯度的舒更葡糖钠，与现有技术相比，本发明专利技术的反应溶剂仅使用水，替代了传统方法使用的N,N‑二甲基甲酰胺等有机溶剂，避免使用大量高沸点有机溶剂造成回收困难、污染大的缺点，清洁环保，绿色高效，且具有反应条件温和，产品纯度高，后处理步骤简单，产品产率高，成本低，便于产业化等优点，具有良好的应用前景。

A green and environmentally friendly preparation method of sodium sulphate gluconate

The invention belongs to the pharmaceutical field, in particular to a green and environmentally friendly preparation method of sodium sulphate. For the first time, the crude product of sodium sulphate is prepared from 3 Mercaptopropionic acid, alkali, 6 deoxy 6 halogenated gamma cyclodextrin in the water system. The crude product is purified by recrystallization and column chromatography, and is desolved to obtain high purity. Compared with the prior art, the reaction solvent of the present invention only uses water instead of organic solvents such as N, N dimethylformamide used in the traditional method, avoids the disadvantages of using a large number of high boiling point organic solvents, such as difficult recovery, high pollution, cleanliness, environmental protection, green and high efficiency, and has mild reaction conditions. The product has the advantages of high purity, simple post-processing steps, high product yield, low cost, easy industrialization and so on. It has good application prospects.

【技术实现步骤摘要】
一种绿色环保的舒更葡糖钠制备方法
本专利技术属于制药领域，特别涉及一种绿色环保的舒更葡糖钠制备方法。
技术介绍
舒更葡糖钠化学名为6A,6B,6C,6D,6E,7F,6G,6H-八-S-(2-羧乙基)-6A,6B,6C,6D,6E,7F,6G,6H-八硫代-γ-环糊精,八钠盐，结构式为：舒更葡糖钠是由荷兰Organon公司研发的一种新型肌松药逆转剂，在临床上作为逆转罗库溴胺或维库溴胺神经肌肉阻滞作用，具有良好的疗效，并有极好的安全性。自2008年7月欧盟批准其上市以来，已在日本、韩国、美国等国上市，并正在我国申报生产上市。目前国内外关于舒更葡糖钠制备工艺的报道较少，且基本纯化过程都依赖膜透析或柱层析进行纯化，得到高纯度产品难度大，不利于大规模工业化生产的进行。J.Med.Chem.2002,45,1806-1816PP提出在N,N-二甲基甲酰胺体系中，三苯基磷催化下，溴素与γ-环糊精反应得到6-脱氧-6-全溴代-γ-环糊精。该产物与3-巯基丙酸甲酯在无水碳酸铯的催化下，反应得到产物舒更葡糖甲酯，再经氢氧化钠水解，得到舒更葡糖钠。收率60％。依此方法得到舒更葡糖钠粗品，纯度较低，未有进一步纯化的报道。Chem.AsianJ.2011,6,2390–2399先将γ-环糊精碘代得到6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精粗品，该粗品与乙酸酐反应成酯，经硅胶柱层析纯化，再甲醇钠水解，得到纯度较高的6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精精制品。最后于3-巯基丙酸成醚得到目标产物。该反应中间体纯度高，杂质少，产品的后处理纯化较为简单。但采用柱层析工艺制备碘代环糊精，增加了反应步骤，耗时较长。且采用该方法制得的碘代环糊精作为原料制备舒更葡糖钠时，并不能直接得到合格的产品，仍会面临舒更葡糖钠产品的纯化困难问题。WO0140316PP用碘作为卤化试剂在三苯基磷催化下与γ-环糊精反应，生成6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精。该中间体再与3-巯基丙酸成硫醚，经膜透析纯化后得到目标产物。该方法路线简单可靠，反应活性较高，但产品的纯化仅采用膜透析纯化，得到高纯度舒更葡糖钠的难度较高。CN105348412公布了一种舒更葡糖钠粗品的纯化方法，将舒更葡糖钠粗品在酸性条件下水解，得到游离酸固体，游离酸固体水打浆洗涤纯化；再将游离酸与有机胺反应，制备舒更葡糖铵盐，得到的铵盐重结晶纯化；再于酸性条件下游离得游离酸，游离酸固体水打浆洗涤纯化，得到的游离酸与氢氧化钠反应，制备舒更葡糖钠纯品。该方法未使用柱层析，透析等方法，但步骤繁琐，需要在游离酸和盐之间多次转换，操作不便。另外，由于舒更葡糖自身结构的不稳定性，其在酸性条件下的游离过程中，自身结构有解离的风险，形成酸性破坏杂质，加大了提纯产品的难度。CN106565858公布了一种舒更葡糖钠的纯化方法，舒更葡糖钠粗品在离子交换树脂的处理下，转化成与舒更葡糖钙，经重结晶纯化，再由离子树脂转化成舒更葡糖钠。该方法得到的产品纯度较好，条件温和。但处理过程较为繁琐，需要对离子树脂进行处理，增加了工业化应用的难度。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种绿色环保的舒更葡糖钠制备方法。为了达到上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种绿色环保的舒更葡糖钠制备方法，3-巯基丙酸、碱、6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精在水体系中反应，生成舒更葡糖钠粗品。优选地，所述反应在惰性气体氛围下进行，反应副产物更少，产率更高，产品纯度更高。优选地，所述6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的物质的量之比为：1:8～20，所述6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与碱的物质的量之比为：1:8～32。优选地，所述碱反应的缚酸剂，与反应过程中生成的氢卤酸中和，为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠和磷酸钠中任一种或多种组合。优选地，惰性气体氛围下，将所述舒更葡糖钠粗品进行重结晶和层析柱除杂，进一步对舒更葡糖钠进行纯化。优选地，所述重结晶的溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环中任意一种或多种的组合；重结晶温度为40℃～100℃；舒更葡糖钠粗品与重结晶溶剂的质量比为：1:3～15。优选地，所述惰性气体为氮气、氩气、氦气、二氧化碳中任一种或多种的组合。优选地，所述层析柱填料选自酸性氧化铝、中性氧化铝、碱性氧化铝、硅胶中任意一种或多种的组合；洗脱液为水或水与甲醇、乙醇、四氢呋喃中任一种的组合。优选地，所述舒更葡糖钠制备方法的反应条件为：20℃～100℃，反应4～24小时。相对于现有技术，本专利技术的优点如下：本专利技术的舒更葡糖钠制备方法，首次在水体系中以3-巯基丙酸、碱、6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精为原料制备得到舒更葡糖钠粗品，经重结晶和柱层析纯化，脱溶后得到高纯度的舒更葡糖钠，与现有技术相比，本专利技术的反应溶剂仅使用水，替代了传统方法使用的N,N-二甲基甲酰胺等有机溶剂，避免使用大量高沸点有机溶剂造成回收困难、污染大的缺点，清洁环保，绿色高效，且具有反应条件温和，产品纯度高，后处理步骤简单，产品产率高，成本低，便于产业化等优点，具有良好的应用前景。附图说明图1为市售舒更葡糖钠注射液HPLC图；图2为市售舒更葡糖钠注射液HPLC积分结果图；图3为舒更葡糖钠粗品HPLC图；图4为舒更葡糖钠粗品HPLC积分结果图；图5为粗品重结晶纯化后HPLC图；图6为粗品重结晶纯化后HPLC积分结果图；图7为重结晶后再柱层析纯化舒更葡糖钠HPLC图；图8为重结晶后再柱层析纯化舒更葡糖钠HPLC积分结果图；图9为舒更葡糖钠粗品柱层析纯化HPLC图；图10为舒更葡糖钠粗品柱层析纯化HPLC积分结果图；图11为柱层析后再重结晶纯化的舒更葡糖钠HPLC图；图12为柱层析后再重结晶纯化的舒更葡糖钠HPLC积分结果图。具体实施方式实施例1：舒更葡糖钠粗品的合成反应瓶中投入氢氧化钠(23.5g，588mmol)，加入150ml水溶解完全；搅拌下向烧瓶中滴加3-巯基丙酸水溶液(39.0g，368mmol，溶解于80ml水中)，加入6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(40g，18.4mmol)，加毕，升温至100℃，反应4h；反应完毕，冷至室温，搅拌下加入700mLDMF析晶，过滤，收集固体，真空干燥得类白色固体45g，纯度为94.83％(见附图3-4)。实施例2：舒更葡糖钠的纯化氮气保护下，取舒更葡糖钠粗品40g，溶解于100ml水，600ml乙醇的混合溶液中，搅拌升温至40℃，降至室温，有白色固体析出，抽滤，得白色固体35g；重复上述重结晶过程，得白色固体32g；该固体经HPLC检测，除保留时间RRT＝0.87的杂质较大外，其余杂质均小于0.1％(见附图5-6)。将30g重结晶纯化后的舒更葡糖钠置入烧杯中，向烧杯中加入100ml纯化水搅拌溶解完全。300g的中性氧化铝加入玻璃层析柱中，舒更葡糖钠粗品溶液上样至层析柱中。层析柱采用2L纯化水洗脱，洗脱液减压浓缩滤液至干，得白色固体舒更葡糖钠25g，HPLC检测纯度99.85％(见附图7-8)。实施例3：舒更葡糖钠的纯化将35g舒更葡糖钠粗品置入烧杯中，向烧杯中加入120ml纯化水搅拌溶解完全；350g的中性氧化铝加入玻璃层析柱中，舒更葡糖钠粗品溶液上样至层析柱中；层析柱采用2L纯化水洗脱，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种绿色环保的舒更葡糖钠制备方法，其特征在于，3‑巯基丙酸、碱、6‑脱氧‑6‑全卤代‑γ‑环糊精在水体系中反应，生成舒更葡糖钠粗品。

【技术特征摘要】
1.一种绿色环保的舒更葡糖钠制备方法，其特征在于，3-巯基丙酸、碱、6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精在水体系中反应，生成舒更葡糖钠粗品。2.如权利要求1所述的舒更葡糖钠制备方法，其特征在于，所述反应在惰性气体氛围下进行。3.如权利要求1所述的舒更葡糖钠制备方法，其特征在于，所述6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的物质的量之比为：1:8～20，所述6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与碱的物质的量之比为：1:8～32。4.如权利要求1-3任一项所述的舒更葡糖钠制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠和磷酸钠中任一种或多种组合。5.如权利要求1所述的舒更葡糖钠制备方法，其特征在于，惰性气体氛围下，将所述舒更葡糖钠粗品进行重结晶和层析柱除...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭辉，
申请(专利权)人：合肥博思科创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34