用于治疗和预防粘连及肠梗阻的组合物和方法技术

本文公开了可用于治疗和预防粘连及肠梗阻的药物组合物。

Compositions and methods for the treatment and prevention of adhesion and intestinal obstruction

Pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of adhesion and intestinal obstruction are disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和预防粘连及肠梗阻的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年1月11日提交的第62/277,434号美国临时申请、2016年1月11日提交的第62/277,440号美国临时申请、2016年3月15日提交的第62/308,787号美国临时申请、2016年3月15日提交的第62/308,784号美国临时申请、2016年5月27日提交的第62/342,565号美国临时申请和2016年5月27日提交的第62/342,626号美国临时申请的权益，其中的每一者出于所有目的以全文引用的方式并入本文。
技术介绍
粘连是一种类型的疤痕组织，其可将通常不相连的器官和组织连接起来。它们的形成可能起因于多种类型的创伤或炎症，如外科手术、受伤、感染、辐射或其它疾病。几乎任何发炎的组织都可以与邻近的组织形成粘连，如果放任这些组织随时间的推移而保持接触的话。理论上，轻微粘连在几分钟内形成，并且最经常的情况是在数天之后改换成重度的永久性粘连。据估计经历腹部外科手术的所有患者中超过98％的患者产生内部粘连。这种粘连还使骨盆、胸廓、关节、整形外科及神经外科手术复杂化。粘连是肠阻塞和绞窄的最大原因。它们也是女性不育症的最大原因。一旦已经形成粘连，则在患者一生中的任何时候都可能产生由这些粘连所致的医学并发症。粘连的开始始于纤维蛋白基质的形成，通常因创伤或炎症后的凝血而发生。当损伤后两个腹膜表面极为接近时，消化酶会降解纤维蛋白基质并以血管组织取而代之。最终粘连会长成为通常含有间皮、血管和结缔组织纤维的纤维带。所有腹部外科手术中大约95％的腹部外科手术之后会发生腹部粘连，其中多达6％的病例需要进行随访护理。在10.4％的从未进行过腹部外科手术的个体中也存在粘连。每年在美国有400,000名个体需要进行腹部粘连的外科手术矫正(粘连的溶解或粘连松解)。因小肠阻塞而经受粘连溶解的患者中有差不多30％需要再次手术以溶解复发的粘连。粘连是难以治疗和预防的。肠梗阻是小肠和/或大肠的部分或完全非机械性阻塞，并且是在肠蠕动(即，使物质穿过肠道移动的节律性收缩)停止时发生的。肠梗阻可例如是由在腹部外科手术期间对肠的操作、腹膜的炎症或施用麻醉药或化学治疗剂引起的。术后肠梗阻常见于具有肠操作的腹部外科手术之后。病状的特征在于在没有机械性肠阻塞情况下胃肠道的一般性运动不足和胃排空延迟，导致发病率增加和住院治疗延长。肠处理导致胃肠道中收缩性受损和运输延迟，造成气体和流体在肠内积聚。术后肠梗阻经常发生在腹膜内外科手术后，但其也可能发生在腹膜后和腹部外的外科手术后。记录的术后肠梗阻的最长持续时间发生在结肠外科手术后。术后肠梗阻的临床后果可能是深远的。术后肠梗阻患者难以移动，感觉不适和疼痛，并且发生肺部并发症的风险增加。此外，术后肠梗阻可能会导致出院延迟以及再次入院。对于许多(如果不是大多数)经受外科手术(例如，腹部或胃肠外科手术)的患者来说，肠功能的恢复是延迟回家的因素；在术后肠梗阻已解决并且胃肠功能已恢复正常以前，患者要留在医院。另外，术后肠梗阻可能是再次入院的重要影响因素。对2002年在美国经受外科手术的超过800,000名患者进行回顾性调查发现，术后肠梗阻的发生率为4.25％。术后肠梗阻患者的住院时间为9.3天，相比之下没有术后肠梗阻的患者的住院时间仅为5.3天，并且每位患者的总住院费用相差为6,300美元。Johnson等人，ClevelandClinicJournalofMedicine，76(11)：641-648(2009)。当考虑到每年进行的外科手术程序的数量时，成本会是非常重要的。目前，对于包括术后肠梗阻在内的肠梗阻还没有广泛有效的治疗方法，干预通常依赖于支持性措施。本公开涉及可用于预防和治疗粘连或肠梗阻的新药物组合物。本文尤其公开了本领域中的这些及其它问题的解决方案。
技术实现思路
本公开提供治疗或预防有需要的患者的粘连或肠梗阻的方法，方式是通过对患者施用治疗有效量的包括氨甲环酸的含水药物组合物。本公开提供治疗或预防有需要的患者的粘连或肠梗阻的方法，方式是通过对患者施用治疗有效量的包括氨甲环酸、聚乙二醇和任选至少一种电解质的含水药物组合物。本公开提供治疗或预防有需要的患者的粘连或肠梗阻的方法，方式是通过对患者施用治疗有效量的包括氨甲环酸、葡萄糖和任选至少一种电解质的含水药物组合物。本公开提供治疗或预防有需要的患者的粘连或肠梗阻的方法，方式是通过对患者施用治疗有效量的包括氨甲环酸、聚乙二醇、葡萄糖和至少一种电解质的含水药物组合物。治疗或预防粘连的方法包括减少粘连的发病率的方法；减少粘连的数量的方法；降低粘连的严重程度的方法；减小粘连的厚度的方法；防止粘连的形成的方法；或者其两种或更多种的组合。可以口服或通过灌洗对患者施用药物组合物。当进行口服施用时，在外科手术程序之前、在外科手术程序后或者在外科手术程序前和后施用药物组合物。当在外科手术程序期间通过灌洗施用时，对腹膜腔、肋间隙、胃、肠或者其两种或更多种的组合施用药物组合物。在若干实施方案中，口服施用药物组合物。在若干实施方案中，口服施用药物组合物以预防粘连或肠梗阻。在若干实施方案中，在外科手术程序之前口服施用药物组合物以预防粘连或肠梗阻。肠梗阻可以是术后肠梗阻。在若干实施方案中，所述方法用以预防粘连。在若干实施方案中，所述方法用以预防肠梗阻。在若干实施方案中，所述方法用以治疗粘连。在若干实施方案中，所述方法用以治疗肠梗阻。本公开提供治疗或预防有需要的患者的粘连或肠梗阻的方法，方式是通过在外科手术程序之前对患者口服施用治疗有效量的包括氨甲环酸的含水药物组合物。本公开提供治疗或预防有需要的患者的粘连或肠梗阻的方法，方式是通过在外科手术程序之前对患者口服施用治疗有效量的包括氨甲环酸、聚乙二醇和任选至少一种电解质的含水药物组合物。本公开提供治疗或预防有需要的患者的粘连或肠梗阻的方法，方式是通过在外科手术程序之前对患者口服施用治疗有效量的包括氨甲环酸、葡萄糖和任选至少一种电解质的含水药物组合物。本公开提供治疗或预防有需要的患者的粘连或肠梗阻的方法，方式是通过在外科手术程序之前对患者口服施用治疗有效量的包括氨甲环酸、聚乙二醇、葡萄糖和至少一种电解质的含水药物组合物。治疗或预防粘连的方法包括减少粘连的发病率的方法；减少粘连的数量的方法；降低粘连的严重程度的方法；减小粘连的厚度的方法；防止粘连的形成的方法；或者其两种或更多种的组合。在若干实施方案中，所述方法用于预防粘连。在若干实施方案中，所述方法用于治疗粘连。在若干实施方案中，所述方法用于预防肠梗阻。在若干实施方案中，所述方法用于治疗肠梗阻。在若干实施方案中，所述方法用于减少粘连的发病率。在若干实施方案中，所述方法用于减少粘连的数量。在若干实施方案中，所述方法用于降低粘连的严重程度。在若干实施方案中，所述方法用于减小粘连的厚度。在若干实施方案中，所述方法用于防止粘连的形成。本公开提供治疗或预防有需要的患者的粘连或肠梗阻的方法，方式是通过对患者口服施用治疗有效量的包括氨甲环酸的含水药物组合物；并且随后在外科手术程序期间通过灌洗对患者施用第二种含水药物组合物，所述第二种含水药物组合物包括氨甲环酸和任选一种或多种选自聚乙二醇、葡萄糖和电解质的化合物。本公开本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗或预防有需要的患者的粘连或肠梗阻的方法，包括对所述患者施用治疗有效量的包含氨甲环酸、聚乙二醇、葡萄糖和至少一种电解质的含水药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.11 US 62/277,434;2016.01.11 US 62/277,440;1.一种治疗或预防有需要的患者的粘连或肠梗阻的方法，包括对所述患者施用治疗有效量的包含氨甲环酸、聚乙二醇、葡萄糖和至少一种电解质的含水药物组合物。2.如权利要求1所述的方法，其中在外科手术程序之前对所述患者施用所述含水药物组合物。3.一种治疗或预防有需要的患者的粘连或肠梗阻的方法，包括在外科手术程序之前对所述患者口服施用治疗有效量的含水药物组合物以治疗或预防粘连或肠梗阻；其中所述含水药物组合物包含氨甲环酸、聚乙二醇、葡萄糖和至少一种电解质。4.如权利要求1所述的方法，其中所述粘连是外科手术粘连。5.如权利要求1所述的方法，其中所述粘连是腹部粘连。6.如权利要求1所述的方法，其中所述粘连是肠粘连。7.如权利要求1所述的方法，其中所述粘连是腹膜粘连。8.如权利要求1所述的方法，其中所述粘连是肋间粘连。9.如权利要求1所述的方法，其中所述粘连是腹部粘连、肠粘连、腹膜粘连或者其两种或更多种的组合。10.如权利要求1所述的方法，其中治疗或预防粘连包括：(i)减少粘连的发病率；(ii)减少粘连的数量；(iii)降低粘连的严重程度；(iv)减小粘连的厚度；(v)减小所述粘连的尺寸；(vi)防止粘连的形成；或(vii)(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)中的两者或更多者的组合。11.如权利要求1所述的方法，其中治疗或预防粘连包括减少粘连的数量、降低粘连的严重程度或其组合。12.如权利要求1所述的方法，其中治疗或预防粘连或肠梗阻包括减少由粘连或肠梗阻引起的并发症或者减少由粘连或肠梗阻引起的共病。13.如权利要求12所述的方法，其中由粘连或肠梗阻引起的所述并发症是肠功能恢复延迟、肠阻塞、不育症、疼痛或者其两种或更多种的组合。14.如权利要求2所述的方法，包括对所述患者口服施用所述组合物。15.如权利要求2所述的方法，包括在所述外科手术程序之前约6小时至约8小时口服施用约300ml至约400ml的第一剂量的所述含水药物组合物，并且在所述外科手术程序之前约2小时至约5分钟口服施用约300ml至约400ml的第二剂量。16.如权利要求1所述的方法，包括通过灌洗对所述患者施用所述组合物。17.如权利要求16所述的方法，包括通过灌洗对所述患者的腹膜腔施用所述组合物。18.如权利要求16所述的方法，包括对所述患者的肋间隙施用所述组合物。19.如权利要求16所述的方法，包括对胃、对肠或对胃和肠施用所述组合物。20.如权利要求16所述的方法，包括在外科手术程序期间通过灌洗对所述患者施用所述组合物。21.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含约1.1重量％的氨甲环酸、约4.6重量％的聚乙二醇、约4.0重量％的葡萄糖和约0.96重量％的至少一种电解质。22.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含约1.1重量％的氨甲环酸、约4.6重量％的平均分子量为约3,350的聚乙二醇、约4.0重量％的葡萄糖、约0.57重量％的硫酸钠、约0.17重量％的碳酸氢钠、约0.15重量％的氯化钠和约0.07重量％的氯化钾。23.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含约0.9重量％至约1.3重量％的氨甲环酸、约4.4重量％至约4.8重量％的聚乙二醇、约3.0重量％至约5.0重量％的葡萄糖和约0.9重量％至约1.0重量％的至少一种电解质。24.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含约0.7重量％至约1.5重量％的氨甲环酸、约4.2重量％至约5.0重量％的聚乙二醇、约2.0重量％至约6.0重量％的葡萄糖和约0.8重量％至约1.1重量％的至少一种电解质。25.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含约0.4重量％至约1.8重量％的氨甲环酸、约3.9重量％至约5.3重量％的聚乙二醇、约1.0重量％至约7.0重量％的葡萄糖和约0.6重量％至约1.3重量％的至少一种电解质。26.如权利要求1所述的方法，其中所述聚乙二醇具有约100道尔顿至约10,000道尔顿；或约100道尔顿至约9,000道尔顿；或约500道尔顿至约8,000道尔顿；或约1,000道尔顿至约6,000道尔顿；或约2,000道尔顿至约5,000道尔顿；或约2,500道尔顿至约4,500道尔顿；或约3,000道尔顿至约4,000道尔顿；或约3,000道尔顿至约3,500道尔顿；或约3,300道尔顿至约3,400道尔顿的平均分子量。27.如权利要求1所述的方法，其中所述聚乙二醇具有约3,350道尔顿的平均分子量。28.如权利要求1所述的方法，其中所述电解质是钠、钾、钙、镁、氯化物、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐或者其两种或更多种的组合。29.如权利要求1所述的方法，其中所述电解质是钠、硫酸盐、碳酸氢盐、氯化物、钾或者其两种或更多种的组合。30.如权利要求1所述的方法，其中所述电解质是硫酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾或者其两种或更多种的组合。31.如权利要求1所述的方法，其中所述含水药物组合物的体积是约700mL。32.如权利要求1所述的方法，其中所述含水药物组合物的体积是约500mL至约900mL。33.如权利要求1所述的方法，其中所述含水药物组合物的体积是约300mL至约1,000mL。34.如权利要求1所述的方法，其中所述含水药物组合物的体积是约100mL至约2,000mL。35.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物具有约600ml至约800ml的体积，并且包含约6.0克至约9.0克氨甲环酸、约28.0克至约37.0克分子量为约3,350的聚乙二醇、约22克至约34克的葡萄糖和约4克至约10.0克的至少一种电解质。36.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物具有约700ml的体积，并且包含约7.5克氨甲环酸、约32.5克分子量为约3,350的聚乙二醇、约28克的葡萄糖、约4克的硫酸钠、约1.2克碳酸氢钠、约1.0克氯化钠和约0.5克氯化钾。37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，进一步包括对所述患者口服施用或者通过灌洗对所述患者施用治疗有效量的包含氨甲环酸的第二种含水药物组合物。38.如权利要求37所述的方法，其中所述第二种含水药物组合物包含氨甲环酸和一种或多种选自聚乙二醇、葡萄糖和电解质的化合物。39.如权利要求37所述的方法，其中所述第二种含水药物组合物包含氨甲环酸、聚乙二醇和至少一种电解质。40.如权利要求37所述的方法，其中所述第二种含水药物组合物包含氨甲环酸、聚乙二醇、葡萄糖和至少一种电解质。41.如权利要求37所述的方法，其中所述第二种含水药物组合物包含氨甲环酸，但不进一步包含(i)聚乙二醇，(ii)葡萄糖，或(iii)聚乙二醇和葡萄糖。42.如权利要求37所述的方法，其中对所述患者的腹膜腔施用所述第二种含水药物组合物。43.如权利要求37所述的方法，其中通过对胃灌洗、通过对肠灌洗或者通过对胃和肠灌洗对所述患者施用所述第二种含水药物组合物。44.如权利要求37所述的方法，其中对所述患者的肋间隙施用所述第二种含水药物组合物。45.如权利要求37所述的方法，其中在外科手术程序期间通过灌洗对所述患者施用所述第二种含水药物组合物。46.如权利要求37所述的方法，其中对所述患者口服施用所述第二种含水药物组合物。47.一种治疗或预防有需要的患者的粘连或肠梗阻的方法，包括对所述患者施用治疗有效量的包含氨甲环酸、聚乙二醇和至少一种电解质的含水药物组合物。48.如权利要求47所述的方法，其中在外科手术程序之前对所述患者施用所述含水药物组合物。49.一种治疗或预防有需要的患者的粘连或肠梗阻的方法，包括在外科手术程序之前对所述患者口服施用治疗有效量的含水药物组合物以治疗或预防粘连或肠梗阻；其中所述含水药物组合物包含氨甲环酸、聚乙二醇和至少一种电解质。50.如权利要求47所述的方法，其中所述粘连是外科手术粘连。51.如权利要求47所述的方法，其中所述粘连是腹部粘连。52.如权利要求47所述的方法，其中所述粘连是肠粘连。53.如权利要求47所述的方法，其中所述粘连是腹膜粘连。54.如权利要求47所述的方法，其中所述粘连是肋间粘连。55.如权利要求47所述的方法，其中所述粘连是腹部粘连、肠粘连、腹膜粘连或者其两种或更多种的组合。56.如权利要求47所述的方法，其中治疗或预防粘连包括：(i)减少粘连的发病率；(ii)减少粘连的数量；(iii)降低粘连的严重程度；(iv)减小粘连的厚度；(v)减小所述粘连的尺寸；(vi)防止粘连的形成；或(vii)(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)中的两者或更多者的组合。57.如权利要求47所述的方法，其中治疗或预防粘连包括减少粘连的数量、降低粘连的严重程度或其组合。58.如权利要求47所述的方法，其中治疗或预防粘连或肠梗阻包括减少由粘连或肠梗阻引起的并发症或者减少由粘连或肠梗阻引起的共病。59.如权利要求58所述的方法，其中由粘连引起的所述并发症是肠功能恢复延迟、肠阻塞、不育症、疼痛或者其两种或更多种的组合。60.如权利要求47所述的方法，包括对所述患者口服施用所述组合物。61.如权利要求48所述的方法，包括在所述外科手术程序之前约6小时至约8小时口服施用约300ml至约400ml的第一剂量的所述含水药物组合物，并且在所述外科手术程序之前约2小时至约5分钟口服施用约300ml至约400ml的第二剂量。62.如权利要求47所述的方法，包括通过灌洗对所述患者施用所述组合物。63.如权利要求62所述的方法，包括通过灌洗对所述患者的腹膜腔施用所述组合物。64.如权利要求62所述的方法，包括对所述患者的肋间隙施用所述组合物。65.如权利要求62所述的方法，包括对胃、对肠或对胃和肠施用所述组合物。66.如权利要求62所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·哈勒姆，J·罗登里斯，
申请(专利权)人：主导生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US