一种工业化配制氨甲环酸注射液的前处理方法技术

本发明专利技术公开了一种工业化配制氨甲环酸注射液的前处理方法，其是在氨甲环酸注射液配制前，采用水溶性壳聚糖对不锈钢配液罐及不锈钢管道进行处理，以除去微量金属杂质。使用经处理过的不锈钢配液罐及不锈钢管道配制氨甲环酸注射液，可以防止杂质产生、降低产品中的可见异物量、减少不合格品数量，有效保证产品的质量和成品率。

A pretreatment method for industrialized preparation of tranexamic acid injection

The invention discloses a pretreatment method for industrialized preparation of tranexamic acid injection, which uses water-soluble chitosan to treat stainless steel liquid dispensing tank and stainless steel pipeline before the preparation of tranexamic acid injection in order to remove trace metal impurities. Using the treated stainless steel tank and stainless steel pipeline to prepare tranexamic acid injection can prevent impurities, reduce the visible foreign bodies in the product, reduce the number of unqualified products, and effectively guarantee the quality and yield of the product.

【技术实现步骤摘要】
一种工业化配制氨甲环酸注射液的前处理方法
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种氨甲环酸注射液的配制工艺。
技术介绍
氨甲环酸又名凝血酸，化学名为反-4-（氨甲基）环己酸，分子式为C8H15NO2，分子量157.2，CAS号1197-18-8，结构式为。1954年，日本专家罔本、横井等发现氨甲环酸具有抑制纤维蛋白酶激活的作用，并于1963年证实其活性成分为反式结构，而顺式结构氨甲环酸的活性仅为反式异构体的1/50。氨甲环酸自1965年在日本上市，至今已被中国药典、美国药典、日本药典和英国药典收载。氨甲环酸属于化学药品，其临床应用剂型主要是注射液。氨甲环酸注射液主要用于治疗急性或慢性、局限性或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血，还用于①前列腺、尿道、肺、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富有纤维溶酶原激活物脏器的外伤或手术出血；②用作组织型纤维酶原激活物（t-PA）链激酶及尿激酶的拮抗物；③人工流产、胎盘早期剥落、死胎和羊水栓塞引起的纤溶性出血，以及病理性宫腔内局部纤溶性增高的月经过多症；④用于防止或减轻因子VII或因子IX缺乏的血友病患者拔牙或口腔手术后的出血；⑤中枢神经病变所致轻症出血，如蛛网膜下腔出血和颅内动脉瘤出血，应用氨甲环酸注射液止血优于其它抗纤溶药，但必须注意并发脑水肿或脑梗塞的危险性；对于重症有手术指征的患者，氨甲环酸注射液仅可作辅助用药；⑥用于治疗遗传性血管神经性水肿，可减少其发作次数和严重度；⑦血友病患者发生活动性出血，可联合应用氨甲环酸注射液。氨甲环酸是全合成的原料药，系以氨甲苯酸为起始原料，经氢化后产物为对氨基环己烷羧酸顺、反异构体的混合物，然后经与氢氧化钡共热将顺式转化为反式体，再水解，加硫酸沉淀去除硫酸钡而得，故其产品中可能混有的杂质有氨甲环酸顺式异构体（Z-异构体）、氨甲苯酸、环烯汀和亚胺酸等。研究表明，氨甲环酸对热稳定，但易被酸、碱破坏，极易被氧化破坏。药典中对于氨甲环酸原料药中Z-异构体杂质限度要求是不超过0.2%。氨甲环酸对金属离子敏感，在用不锈钢设备制备注射液过程中由于金属离子的影响，可能使得氨甲环酸中杂质Z-异构体增加，易导致产品毛点、Z-异构体含量等指标不合格。目前国内外药品注射剂生产过程的配液工序采用的配液罐、附属管道及输液泵等与药品直接接触的材料基本上是316L不锈钢。316L不锈钢中含有锰、镍、铬、钼等重金属。化药注射剂生产很多是共用一条生产线的，在不同化学药品、不同生产工艺条件下，直接接触药液的罐壁和管壁表面存在被腐蚀的可能，因而这些重金属可能逸出。为解决这个问题，中国专利CN101199477A通过控制注射用水的电导率，以减少金属离子，从而减少氨甲环酸中杂质的含量。中国专利CN1520809A通过在罐壁和药液之间施加微电压，以防止金属向药液流动，从面减少氨甲环酸中杂质的含量。中国专利CN102973501A通过对配制过程中加入的活性炭进行预处理后使用，减少了微量金属杂质的产生，从而减少Z-异构体增加。上述专利技术对减少氨甲环酸注射液中杂质都有一定作用，但是CN101199477A仅仅对注射用水的金属离子进行了控制，CN1520809A在配制药液的剧烈搅拌中，加微电压防止金属向药液流动的作用不明显，CN102973501A控制金属离子是基于制备过程必须加入活性炭这个前提，通过对活性炭进行预处理的而达到目的，由于注射液制备技术的发展，目前大多数注射液配制过程已不加活性炭了，因为活性炭在制剂所用的原料药制造工艺的脱炭工序已使用过，而且活性炭主要用于除细菌内毒素，目前膜过滤等过程控制技术的进步已可替代活性炭减少细菌内毒素的含量。因此，寻找更适宜的方法控制氨甲环酸注射液制备过程中可能引入的金属离子，是我们必须解决的问题。同时，药品质量的优劣直接影响到药品的安全性和有效性，作为注射剂产品中一个重点检查项，可见异物的控制好坏也影响药品质量并直接关系到用药者的健康与生命安全。注射液中的可见异物或微粒污染所造成的危害，已引起人们特别是各国药品监管部门和医药工作者的高度关注。原辅料、包装材料、环境因素、生产设备、生产操作和使用操作等多种因素均可引起注射液可见异物指标不合格。在氨甲环酸注射液的实际生产过程中，由于可见异物指标受多种因素的影响，使产品灯检合格率较低，成品率较低，产品中可见异物检测有小白点产生，药品存在潜在质量风险和用药安全。通过控制氨甲环酸原料药质量，如控制细菌内毒素的含量、降低Z-异构体等杂质含量，或更换膜材料和改进膜过滤工艺，更换包装材料等手段，我们发现灯检合格率低，成品可见异物指标不合格的情况仍有发生。基于此，寻找一种处理方法以使产品合格率和成品率提高，从而降低药品质量风险，提高用药安全，具有较高经济和社会效益。壳聚糖是甲壳质的一级衍生物。其化学结构为带阳离子的高分子碱性多糖聚合物，并具有独特的理化性能和生物活化功能，且能被人体吸收。甲壳质广泛存在于虾、蟹壳中，甲壳质分子中，因其内外氢键的相互作用，形成了有序的大分子结构．溶解性能很差，这限制了它在许多方面的应用，而甲壳素经脱乙酰化处理的产物——壳聚糖，却由于其分子结构中大量游离氨的存在，溶解性能大大改观，具有一些独特的物化性质及生理功能，在农业、医药、食品、化妆品、环保诸方面具有广阔的应用前景。壳聚糖中含有很多羟基和氨基等活性基团，能与重金属配位形成络合物，在工业废水处理领域应用广泛。同时，壳聚糖是天然来源的高分子产物，本身无毒，在自然界中，在放线菌等微生物作用下，能被缓慢降解。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术存在的问题，提供一种可有效提高氨甲环酸注射液产品质量，且操作简便、成本低廉、适合于工业化生产应用的前处理方法。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种工业化配制氨甲环酸注射液的前处理方法，其是在氨甲环酸注射液配制前，采用水溶性壳聚糖对不锈钢配液罐及不锈钢管道进行处理，以除去微量金属杂质。其具体是在氨甲环酸注射液配制前，在配液罐中加入注射用水和水溶性壳聚糖，并启动输液泵，使溶液在不锈钢配液罐及不锈钢管道中循环0.5-2小时，使壳聚糖与金属离子络合反应完全，再将溶液排出，以达到除去微量金属杂质的效果。其中，水溶性壳聚糖与注射用水的重量体积比为1-5g∶10000mL，壳聚糖加入量不宜过多，以免为去除残留的壳聚糖而使用大量注射用水。所述水溶性壳聚糖的脱乙酰度在40%-60%范围内，优选脱乙酰度在45%-55%范围内；其可以是由甲壳素脱乙酰化反应后制得的，也可以是将70%-90%脱乙酰度的壳聚糖进行乙酰化而获得。所用注射用水的温度为50℃-70℃，这有利于水溶性壳聚糖的溶解。排空溶液后，罐壁和管道中可能还残留有壳聚糖和络合物，因此后续还需在不锈钢配液罐内加满50℃-70℃的注射用水，并启动输液泵，使注射用水在不锈钢配液罐及不锈钢管道中循环0.5-2小时进行清洗，以除去残留的水溶性壳聚糖和络合物，重复清洗1-3次，直到洗出液中无壳聚糖检出即可。经清洗后的不锈钢配液罐及不锈钢管道可用于氨甲环酸的配制，即按国家食品药品监督管理部门批准的处方，依次加入注射用水和氨甲环酸，搅拌溶解，加入注射用水定容，取样对中间体进行检测合格后，经0.45µm和0.22µm二级膜过滤，进入灌封工序。氨甲环酸注射液生产所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种工业化配制氨甲环酸注射液的前处理方法，其特征在于：在氨甲环酸注射液配制前，采用水溶性壳聚糖对不锈钢配液罐及不锈钢管道进行处理，以除去微量金属杂质。

【技术特征摘要】
1.一种工业化配制氨甲环酸注射液的前处理方法，其特征在于：在氨甲环酸注射液配制前，采用水溶性壳聚糖对不锈钢配液罐及不锈钢管道进行处理，以除去微量金属杂质。2.根据权利要求1所述工业化配制氨甲环酸注射液的前处理方法，其特征在于：其具体是在氨甲环酸注射液配制前，在配液罐中加入注射用水和水溶性壳聚糖，并启动输液泵，使溶液在不锈钢配液罐及不锈钢管道中循环，以达到除去微量金属杂质的效果。3.根据权利要求2所述工业化配制氨甲环酸注射液的前处理方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈忠，徐敏华，陈才河，陈本琳，魏宗有，赵学清，
申请(专利权)人：福州海王福药制药有限公司，
类型：发明
国别省市：福建,35