一种Click标记合成PET显像剂的微反应器及其制备和反应方法技术

本发明专利技术公开了一种Click标记合成PET显像剂的微反应器及其制备和反应方法。通过修饰微管内壁以增大其比表面积和吸附能力，将标记物前体化合物和Click标记反应的催化剂固定分散在反应器内壁，加装加热膜和标准接口后，接入微反应合成系统即可使用。由于事先将待标记前体试剂和催化剂固定在反应器中，合成时只要将已标记的叠氮化合物注入反应器即可进行Click反应，省去了转移试剂的操作并避免管路污染，减少了反应后处理的操作量，从而缩短了合成操作时间。该反应器加工成本低，可以一次性使用，避免合成不同显像剂时交叉污染。使用该反应器可进行其它Click标记糖和多肽的合成。

【技术实现步骤摘要】
一种Click标记合成PET显像剂的微反应器及其制备和反应方法
本专利技术涉及一种Click标记合成PET显像剂的微反应器，该反应器可以用于合成同位素标记PET显像剂。
技术介绍
PET(positronemissiontomography，正电子发射断层显像)是一种全新的无创核医学分子影像技术，它利用放射性示踪的原理，根据使用不同的放射性同位素标记显像剂(PET显像剂)，高度敏感的显示组织器官生理、生化方面的改变。显像剂是PET与核医学的关键，PET所采用的显像剂是用放射性核素11C、13N、15O、18F(类氢)等标记的药物，因所用放射性核素的半衰期短，不可能作为商品购置储存，所以在进行PET显像时，必须在生产放射性核素现场尽快标记合成制备PET显像剂，并在限定的时间内就地就近使用。由于每次使用的显像剂的用量极微(通常相当于近纳摩尔量级)，且要求合成、纯化耗时尽量短，因此这种快速超微量合成制备对工艺、设备及其自动化控制的要求极高。叠氮与炔的1，3-偶极环加成反应是点击化学(ClickChemistry)中的代表性反应，具有反应速度快、条件温和、操作简单，对氧和水不敏感，反应选择性和产率高的优点。由于生成的三氮唑连接基团具有良好的生物相容性，使点击化学辅基标记(Clicklabeling)策略在PET显像剂和生物标记合成中得到了广泛应用，而铜催化的叠氮和端炔的环加成反应(CuAAC)是最经典最成熟的应用于分子影像学中的方法。在微反应器中进行PET显像剂的合成具有显著优势。首先，微反应器合成系统可以操控非常小的反应体积，因此反应物的相对浓度高，反应速率快，从而可以大大降低底物的使用量，降低纯化的难度。其次，可以极大的缩短合成时间，真正实现按需生产。第三，能显著提高反应的放化产率。第四，反应体系小，降低防护成本，提高安全性。第五，反应芯片功能扩展性强，可以充分满足科研需要。目前用于合成PET显像剂的微反应器主要有微流控芯片反应器、连续流微管反应器和微池型反应器等几类。在由程序控制的合成过程中，参与反应的试剂和催化剂的溶液通过管路注入反应器，消耗时间，增加了反应体系的体积和操作量，并延长了合成制备的时间。
技术实现思路
在现有的程序控制合成过程中，参与反应的试剂和催化剂的溶液按照合成工艺流程通过管路注入反应器，消耗时间，增加了反应体系的体积和操作量，并延长了合成制备的时间。本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种Click标记合成PET显像剂的微反应器，该反应器可以用于合成同位素标记PET显像剂。本专利技术具体采用的技术方案如下：Click标记合成PET显像剂的微反应器，该微反应器主体为金属或玻璃的中空管体，所述的中空管体内壁通过修饰形成凹凸不平的非光滑表面；中空管体内壁上分散固定有Click标记物前体化合物和标记反应的催化剂。该微反应器中由于事先将待标记前体试剂和催化剂固定在反应器中，合成时只要将已标记的叠氮化合物注入反应器即可进行Click标记反应，省去了转移试剂的操作并避免管路污染，减少了反应后处理的操作量，从而缩短了合成操作时间。该反应器加工成本低，可以一次性使用，避免合成不同显像剂时交叉污染。本专利技术中，凹凸不平的非光滑内表面是指与常规光滑平整的玻璃微管内壁不同，本专利技术的玻璃微管内壁是不平整的，其表面具有凹凸的孔隙或毛刺。该内表面可通过沉积二氧化硅等方法进行修饰。此种管道，通过修饰内壁增加了吸附内表面积，注入微管内的试剂溶液在气流推动下能够在管壁铺展形成液膜，增大了蒸发面积，便于热气流从中空管路通过，从而实现快速干燥，有效组分能够被吸附固定在管壁上。而且该种固定方式可防止干燥后的试剂结团，有利于与后续注入的反应试剂充分混合，节省了合成时间，提高了合成收率。作为优选，所述的中空管体两端安装有用于连接外部进出管路的密封接口。作为优选，所述的中空管体外壁安装有对管体进行加热的加热系统。加热系统可以是电加热膜等。作为优选，所述的中空管体内径为1～3mm，长度为5～10mm。内径进一步优选为1.5～2.5mm。玻璃微管内径会影响液膜的形成效果，内径过大或过小，都会导致液体无法在内壁上形成均匀的液膜。在该内径范围内，液膜的形成效果较好。作为优选，单位长度的中空管体的管壁比表面积为150～1000cm2/cm。本专利技术的另一目的在于提供一种如上述任一方案所述Click标记合成PET显像剂的微反应器的制备方法，其步骤如下：向金属或玻璃的中空管体中注入含有Click标记物前体化合物和标记反应的催化剂的溶液，所述的中空管体内壁通过修饰形成凹凸不平的非光滑表面；然后向中空管体的一端通入气流，使溶液在气流推动下在管壁内表面铺展形成液膜；保持气流持续通入，直至溶液干燥，使Click标记物前体化合物和标记反应的催化剂分散固定在管壁上，得到Click标记合成PET显像剂的微反应器。作为优选，所述中空管体的内壁修饰方法为：1)将十六烷基三甲基溴化铵和NaOH的混合溶液加热后，加入正硅酸乙酯搅拌反应；然后将反应液注满清洗过的金属或玻璃的中空管体中；2)将注满反应液的中空管体进行烘干，待反应液干燥后进行烧结，完成对内管壁的修饰；3)取出烧结后的中空管体，清洗并烘干后，得到经过内壁修饰的中空管体。当然，基于本专利技术的工作原理，玻璃微管内壁的修饰并不一定要采用上述方法，也可以采用其他方法，只要能够通过修饰形成凹凸不平的非光滑内表面，增大其内表面积即可。作为优选，在干燥溶液过程中持续通入的气流为经过加热的热气流，优选为热氮气流。热气流能够加速试剂的干燥过程。作为优选，中空管体中溶液/试剂的单次注入量应满足：所有注入的液体在气流推动下均能够在管壁内表面铺展形成液膜，而不会被吹出玻璃微管。单次注入量过大时，液膜无法完全铺展在管壁内表面，就会被气流吹出玻璃微管，影响后续试验准确性。对于尺寸一定的管道而言，其可以通过试验确定最佳的单次注入量。作为优选，中空管体的清洗步骤为：将玻璃微管依次浸入去离子水、乙醇、丙酮和去离子水中超声清洗；再将玻璃微管浸入浓硫酸和双氧水的混合液中超声处理，然后静置于混合液中；最后将玻璃微管在去离子水中超声清洗若干次，烘干。本专利技术的另一目的在于提供一种如上述任一方法制备的Click标记合成PET显像剂的微反应器。该方法制备的玻璃微管内壁具有凹凸不平的孔隙结构，表面积较大，能够提供更大的离子试剂铺展面积。而且其内表面是粗糙非光滑的，因此能够在一定程度上截留离子试剂，防止其在气流带动下被吹出玻璃微管。本专利技术的另一目的在于提供一种利用如上述任一项方案中所述微反应器进行Click标记反应的方法，其具体为：将已标记的叠氮化合物注入微反应器中，密闭，加热，进行Click标记反应。作为优选，所述的标记反应为18F标记反应；所述已标记的叠氮化合物制备方法为：将18F离子试剂注入所述的中空管体中，然后向中空管体的一端通入气流，使18F离子试剂在气流推动下在管壁内表面铺展形成液膜；保持气流持续通入，直至18F离子试剂完全干燥吸附于管壁内表面；再次向中空管体中注入超干乙腈，然后向中空管体的一端持续通入气流直至干燥；再向中空管体中注入叠氮乙基三氟甲磺酸脂的超干乙腈溶液，密闭，加热，反应得到18F标记的叠氮化合物。进一步的，所述的中空管体长度为10本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种Click标记合成PET显像剂的微反应器，其特征在于，微反应器主体为金属或玻璃的中空管体，所述的中空管体内壁通过修饰形成凹凸不平的非光滑表面；中空管体内壁上分散固定有Click标记物前体化合物和标记反应的催化剂。

【技术特征摘要】
1.一种Click标记合成PET显像剂的微反应器，其特征在于，微反应器主体为金属或玻璃的中空管体，所述的中空管体内壁通过修饰形成凹凸不平的非光滑表面；中空管体内壁上分散固定有Click标记物前体化合物和标记反应的催化剂。2.如权利要求1所述的Click标记合成PET显像剂的微反应器，其特征在于，所述的中空管体两端安装有用于连接外部进出管路的密封接口；所述的中空管体外壁安装有对管体进行加热的加热系统。3.如权利要求1所述的Click标记合成PET显像剂的微反应器，其特征在于，所述的中空管体内径为1～3mm，长度为5～10mm。4.一种如权利要求1～3任一所述Click标记合成PET显像剂的微反应器的制备方法，其特征在于，步骤如下：向金属或玻璃的中空管体中注入含有Click标记物前体化合物和标记反应的催化剂的溶液，所述的中空管体内壁通过修饰形成凹凸不平的非光滑表面；然后向中空管体的一端通入气流，使溶液在气流推动下在管壁内表面铺展形成液膜；保持气流持续通入，直至溶液干燥，使Click标记物前体化合物和标记反应的催化剂分散固定在管壁上，得到Click标记合成PET显像剂的微反应器。5.如权利要求4所述的Click标记合成PET显像剂的微反应器的制备方法，其特征在于，所述中空管体的内壁修饰方法为：1)将十六烷基三甲基溴化铵和NaOH的混合溶液加热后，加入正硅酸乙酯搅拌反应；然后将反应液注满清洗过的金属或玻璃的中空管体中；2)将注满反应液的中空管体进行烘干，待反应液干燥后进行烧结，完...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷鸣，张宏，潘建章，徐光明，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33