用于治疗癌症的组合物和方法技术

一种对需要治疗的受试者治疗癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的PP2A激活剂和蛋白质激酶抑制剂。

Compositions and methods for the treatment of cancer

A method for treating cancer in subjects requiring treatment includes administering a therapeutic effective dose of PP2A activator and protein kinase inhibitor to subjects.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的组合物和方法相关申请本申请要求于2015年6月23日提交的美国临时申请第62/183,517号的优先权，其主题通过引用整体并入本文。
蛋白质激酶作为治疗靶点已被接受，并已成为肿瘤学药物开发工作的主要焦点，包括数百种在流水线中的或已经在临床上的抑制剂。另一方面，蛋白质磷酸酶由于它们缺乏底物特异性以及与被发现为有效活性位点抑制剂的天然产物相关联的毒性而在药物开发中被极大地忽视。
技术介绍
蛋白质磷酸酶2A(PP2A)是四种主要丝氨酸苏氨酸磷酸酶中的一种，参与细胞生长和分裂的负调控。PP2A可以使关键的致癌信号蛋白去磷酸化，从而作为肿瘤抑制剂起作用。PP2A蛋白磷酸酶是一种普遍和保守的磷酸酶，具有广泛的底物特异性和不同的细胞功能。与蛋白质激酶的底物特异性狭窄相比，PP2A与多种底物相互作用，因此其活化实际上是协同抑制包括致癌信号途径的多种信号途径的联合疗法。其中PP2A的靶点为致癌信号级联蛋白，例如Raf、MEK、AKT、ERK和FOXO。
技术实现思路
本申请涉及用于治疗癌症的组合物和方法，特别是涉及PP2A激活剂和激酶抑制剂和/或包含其的药物组合物的用途，以治疗需要治疗的受试者的癌症。在一些实施方式中，对需要治疗的受试者治疗癌症的方法可以包括向受试者施用治疗有效量的PP2A激活剂和蛋白质激酶抑制剂。在一些方面，受试者可以是人。在其它方面，癌症的特征在于PP2A表达在癌细胞中降低。在另外其它方面，癌症可以选自由白血病、前列腺癌、子宫内膜癌和非小细胞肺癌组成的组。在一些实施方式中，PP2A激活剂可以包括促进和/或诱导PP2A激活的小分子。例如，PP2A激活剂可以是三环安定药化合物或其衍生物。在一些实施方式中，所述蛋白质激酶抑制剂选自MEK抑制剂、EGFR抑制剂、Her-2激酶抑制剂、Src抑制剂、IKK抑制剂、Jak2抑制剂、Aurora激酶抑制剂、CHK1抑制剂和GSK-3抑制剂。在一些实施方式中，当以不存在PP2A激活剂施用时，蛋白质激酶抑制剂的量是亚治疗性的。在其它实施方式中，当与蛋白质激酶抑制剂联合施用时，PP2A激活剂的量为亚治疗性的。在另一个实施方式中，一种用于对需要治疗的受试者治疗癌症的方法包括：向受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括PP2A激活剂、蛋白质激酶抑制剂及其药学上可接受的载体的共制剂。附图说明在参考附图阅读以下描述时，本申请的上述和其它特征对于本领域的技术人员来说将变得显而易见，其中：图1为蛋白质磷酸酶2A(PP2A)由ABC亚基组成并使关键致癌性信号蛋白去磷酸化以作为肿瘤抑制剂起作用的示意图。图2为说明通过辐射质谱足迹检测到的PP2AA-C二聚体中的构象变化的视觉表示的模型。箭头区表示在实施例化合物1治疗时催化亚基的高度保护的C-末端尾部。图3示出了由化合物1诱导的Y307去磷酸化和靶点接合的动力学的蛋白印迹分析。化合物1剂量的提高诱导c-Myc的非常快速的去磷酸化，导致以类似的时间依赖性方式的Parp裂解。然而，Y307去磷酸化作为初始PP2A激活的次级事件发生，表明化合物1在非常短的时间点激活磷酸酶是不必要的。图4(A-E)示出了达沙替尼与MOLT4和A549细胞系中SMAP化合物1和化合物2的联合效应。A)达沙替尼的添加显著增强MOLT4细胞的膜联蛋白/PI积极性。B)通过FACS分析，达沙替尼的添加显著增加A549细胞中的亚G1(凋亡)部分。C)化合物1和达沙替尼联合协同降低MOLT4中的Y307磷酸化，从而更积极地激活PP2A和磷酸化/降解诸如c-Myc的致癌底物。D)达沙替尼与化合物2的联合通过在A549中以较高亲和性去磷酸化Y307来协同激活PP2A。E)MTT法测定使用化合物2/达沙替尼剂量增加联合以使化合物2的IC50在该细胞系中降低接近2倍。图5示出了用于鉴定抗癌药物联合的磷酸蛋白质组学和生物信息学工作流程的概述。图6示出了MAPK的标准信号。图7示出了时间过程磷酸化蛋白组学的KSEA热图结果，仅示出了与图6中的典型MAPK途径相关的激酶。图8示出了NCR裸鼠中H358异种移植物的瀑布图，显示了在不同的治疗中在研究开始和结束之间的肿瘤体积(mm3)差异。图9示出了时间过程磷酸蛋白质组学的KSEA热图结果，仅示出了SRC的输出，SRC是一种与典型MAPK途径分开操作的激酶。图10示出了不同治疗的H358异种移植物肿瘤体积差异的瀑布图。图11示出了不同治疗的H441异种移植物肿瘤体积差异的瀑布图。图12示出了不同治疗的H441异种移植物肿瘤体积差异的瀑布图。具体实施方式本文描述了涉及常规分子生物学技术的方法。这种技术在本领域中通常是已知的，并在方法论中有详细描述，例如CurrentProtocolsinMolecularBiology,ed.Ausubel等.GreenePublishingandWiley-Interscience，NewYork，1992(定期更新)。除非另有定义，本文所用的所有技术术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。通常理解的分子生物学术语的定义可以在例如Rieger等,GlossaryofGenetics:ClassicalandMolecular,5thEd.,Springer-Verlag:NewYork,1991和Lewin,GenesV,OxfordUniversityPress:NewYork,1994中找到。本文提供的定义是为了便于理解本文常用的某些术语，并不意味着限制本申请的范围。定义本文所述的术语仅用于实施方式的描述，而不应被解释为对本专利技术整体的限制。除非另有说明，“一个”、“一种”、“该”和“至少一个”可互换使用。此外，如在本专利技术的说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”、“该”包括它们的复数形式，除非受上下文周围的限制。在说明书和权利要求中出现的术语“包括”及其变型不具有限制性含义。本文所用的术语“治疗”是指对受试者癌症(例如白血病、前列腺癌和非小细胞肺癌)的任何治疗，包括但不限于抑制疾病发展、阻止与疾病相关的临床症状的发展、和/或缓解与疾病相关的症状。然而，术语"治疗"和"改善"不一定意味着表明在折磨受治疗的受试者的癌症下疾病过程的逆转或停止。这样的术语表明，与未治疗时发生的症状相比，与治疗条件相关的有害体征和/或症状减轻或减少，或发展速率或转移率降低。疾病体征或症状的变化可以在受试者的水平上评估(例如评估受试者的功能或状态)，或在组织或细胞水平上评估。根据本专利技术，在细胞水平的期望治疗机制包括但不限于癌细胞过程扩展和细胞迁移减少、细胞凋亡、细胞周期抑制、细胞分化、或DNA合成抑制中的一种或多种。本文所用的术语"预防"包括预防临床上明显的不需要的细胞增殖的发生或防止个体临床前明显的阶段发生不需要的快速细胞增殖的风险。本定义的目的也包括防止恶性细胞的转移或阻止或逆转恶性细胞的进展。这包括那些具有高风险的发展癌前病变和癌症的预防性治疗。风险升高表示受试者将发展癌症的风险高于平均水平，这可以通过家族病史或检测导致癌症发病倾向的基因来确定。本专利技术包括本文所述的化合物及其药学上可接受的形式，包括异构体(例如非对映异构体和对映异构体)、互变异构体、盐、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种对需要治疗的受试者治疗癌症的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的PP2A激活剂和蛋白质激酶抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.23 US 62/183,5171.一种对需要治疗的受试者治疗癌症的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的PP2A激活剂和蛋白质激酶抑制剂。2.如权利要求1所述的方法，其中，向所述受试者施用含有PP2A激活剂和蛋白质激酶抑制剂的共制剂的药物组合物。3.如权利要求2所述的方法，其中，所述共制剂含有固定比例的PP2A激活剂和蛋白质激酶抑制剂。4.如权利要求1所述的方法，其中，所述癌症的特征在于PP2A在癌细胞中具有降低的活性。5.如权利要求1所述的方法，其中，所述癌症选自由白血病、前列腺癌、子宫内膜癌和非小细胞肺癌组成的组。6.如权利要求1所述的方法，其中，所述PP2A激活剂为小分子。7.如权利要求6所述的方法，其中，所述PP2A激活剂为三环安定药化合物或其衍生物。8.如权利要求1所述的方法，其中，所述PP2A激活剂为缺乏GPCR或单胺转运体药理学的三环安定药化合物。9.如权利要求1所述的方法，其中，当以不存在PP2A激活剂施用时，所述蛋白质激酶抑制剂的量是亚治疗性的。10.如权利要求1所述的方法，其中，所述蛋白质激酶抑制剂选自MEK-1抑制剂、EGFR抑制剂、Her-2激酶抑制剂、Src抑制剂、IKK抑制剂、Jak2抑制剂、Aurora激酶抑制剂、CHK1抑制剂和GSK-3抑制剂。11.如权利要求10所述的方法，其中，所述蛋白质激酶抑制剂选自由曲美替尼、司美替尼和考比替尼组成的组。12.如权利要求10所述的方法，其中，所述蛋白质激酶抑制剂为EGFR抑制剂，选自由厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼和埃克替尼组成的组。13.如权利要求10所述的方法，其中，所述蛋白质激酶抑制剂为Src抑制剂，选自由塞卡替尼、达沙替尼和博舒替尼组成的组。14.如权利要求10所述的方法，其中，所述蛋白质激酶抑制剂为IKK抑制剂，选自由N-(6-氯-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-8-基)烟酰胺；N1-(1,8-二甲基咪唑偶氮[1,2-a]喹喔啉-4-基)乙烷-1,2-二胺；1-((5-甲氧基-2-(噻吩-2-基)喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮；N-(6-氯-7-甲氧基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-8-基)-2-甲基烟酰胺；4-氨基-[2,3'-联噻吩]-5-甲酰胺；(E)-1-(6-(4-氯苯氧基)己基)-2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍；和(Z)-3-(2,4-二甲基-5-((2-氧代吲哚啉-3-甲叉基)甲基)-1H-吡咯-3-基)丙酸组成的组。15.如权利要求10所述的方法，其中，所述蛋白质激酶抑制剂为Jak2抑制剂，选自鲁索替尼、巴瑞克替尼、CYT387、来他替尼、帕克替尼和TG101348。16.如权利要求10所述的方法，其中，所述蛋白质激酶抑制剂为Aurora激酶抑制剂，选自由ZM447439、VX-680(MK-0457)、橙皮素(Hesperadin)、PHA-680632、PHA-739358、化合物677、JNJ-7706621、MLN8054.、MLN8237、AZD1152、AS703569、PF-03814735和SNS-314组成的组。17.如权利要求10所述的方法，其中，所述蛋白质激酶抑制剂为CHK1抑制剂，选自由(S)-5-(3-氟苯基)-N-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺；(S)-1-(5-溴-4-甲基-2-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·那拉，M·奥米尔，D·麦奎德，
申请(专利权)人：凯斯西储大学，西奈山伊坎医学院，
类型：发明
国别省市：美国,US