造血干细胞移植患者的处理制造技术

本发明专利技术涉及加速需要造血干细胞移植的患者体内干细胞植入的方法。

Treatment of patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation

The invention relates to a method for accelerating stem cell implantation in patients requiring hematopoietic stem cell transplantation.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】造血干细胞移植患者的处理本专利技术涉及处理接受造血干细胞移植(HSCT)的患者的方法，所述患者接受外周血动员干细胞移植或血液骨髓移植以治疗血液恶性肿瘤并将得益于更快的植入(engraftment)。
技术介绍
造血干细胞移植(HSCT)即多能(multipotent)造血干细胞移植，这些多能造血干细胞通常为骨髓、外周血或脐带血来源。它可以是自体移植(使用患者自身的干细胞)或者是同种异体移植(干细胞来自供体)。这是一个血液学领域的医疗过程，是许多恶性或非恶性造血系统疾病(例如血液或骨髓癌症，如淋巴瘤或白血病)潜在的痊愈手段。移植的细胞可以未加改变或经遗传改造(如采用慢病毒或CRISPR)。在对恶性病患者实施HSCT时，需在移植前对患者进行预备或预处理来破坏或抑制受体的免疫系统(如非清髓、部分或完全清髓处理)从而避免移植排斥并降低肿瘤负荷。这样的预处理可以是放疗和/或化疗。以最小毒性递送(自体或同种异体)干细胞这一医疗需求尚未能满足，因为移植后死亡和致病中相当一部分与预处理毒性相关。然而，非清髓性预处理后递送干细胞存在移入失败的风险，导致整个移植过程最终无法生效。非恶性病中不需要预处理的抗瘤效果。因此，需要采用清髓程度较低或免疫抑制性较低的预处理和/或限制与预处理相关的可能的后果，例如副作用。理想地，放疗和化疗可被新型无毒性方法彻底替代。某些情形中宜采用少于植入通常所需的造血细胞进行移植。但采用较少HSC需要更高强度的预处理，而这样的预处理毒性更高且重建较慢。造血干细胞移植后，植入速度对接受血液骨髓移植清髓预处理的患者具有重要且直接的影响，因为，血细胞减少(即血细胞数量的减少)，尤其嗜中性白细胞减少(嗜中性粒细胞水平低下)和血小板减少(血小板水平低下)每增加一天通常都会关系到死亡率和致病率的升高。这些死亡和致病缘于感染、出血以及所需红细胞和血小板输血支持。改善植入，如加速植入，还能令患者更早出院和/或更快地术后恢复。所以，医疗上亟需一种药学上有效的药物，其能够使得HSCT对供体和受体都更安全，并能够扩大HSCT受益患者群。还需要能够在对常规预处理不耐受的患者中实施HSCT，例如，所述的不耐受是因为预处理会对此类患者造成严重甚至危及生命的后果，此类患者可为例如有代谢疾病的患者、高龄、低龄患者或有合并症的患者。也可能是就所患疾病性质而言没有必要承担常规预处理方案中化疗或放疗相关风险的患者，例如非恶性指征患者。出人意料地，发现式(I)化合物或其药学上可接受的盐，尤其是KRP203，显著提高HSC植入速度。所以，采用该化合物能够最大程度将血细胞缺乏的天数减至尽可能最短并/或允许采用较低剂量的细胞或较低强度的预处理。这还能够使得HSCT对供体来说更容易、更安全，由此能够获得更多供体，实施更多移植，并满足更多有此需求的患者群。
技术实现思路
本专利技术的第一种实施方式涉及一种改善(例如促进，又如加速)HSCT(造血干细胞移植)患者体内造血干细胞(如嗜中性粒细胞)植入的方法，所述方法包括给予该患者有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R是H或P(O)3H2。本专利技术的另一实施方式涉及用于加速接受供体造血干细胞移植(HSCT)的患者体内造血干细胞植入的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本文中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐，特别是盐酸盐，选自：和本文中，KRP203指或其药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”指保持本专利技术化合物的生物学效果和特性的盐，该盐一般没有生物学或其它方面的不利之处。在许多情形中，本专利技术的化合物能够因为存在氨基和/或羧基或类似基团而形成酸式和/或碱式盐。本文中，日剂量指纯活性成分即式(I)化合物或其药学上可接受的盐如2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯-苯基]乙基-丙-1,3-二醇盐酸盐每天的量。本文中，对接受HSCT所需预处理的患者而言的“预处理”、“经预处理”指用合适的方法(例如化疗和/或放疗)将骨髓和免疫系统基本摧毁。预处理方案被分为高剂量(清髓)、降低强度和非清髓，依据的是国际血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)于2006年骨髓移植联席会议期间召集的“降低强度预处理方案研讨会(Reduced-IntensityConditioningRegimenWorkshop)”。本专利技术方法，例如改善或加速植入，还允许采用较低强度清髓或较低免疫抑制的预处理，并/或限制了可能与此类预处理方案相关的可能的后果如副作用。某些情形中，本专利技术方法甚至允许实施无预处理HSCT。本专利技术方法还可允许采用比其他方法实现植入所需更低剂量的造血干细胞进行移植。根据本专利技术，实施造血干细胞移植的方法可允许采用低于其他方法所需的较少HSC而无需例如更高强度的预处理。因此，本专利技术使得HSCT对供体和受体来说都更安全，能扩大HSCT受益患者群。本专利技术可以在对常规预处理不耐受的患者中实施HSCT，例如，所述的不耐受是因为预处理处理会对这样的患者造成严重甚至危及生命的后果，这样的患者可为例如有代谢疾病的患者、高龄、低龄患者或有合并症的患者。本专利技术还可以对就其疾病性质而言没有必要承担常规预处理方案中化疗或放疗相关风险的患者(例如非恶性指征患者)实施HSCT。由于本专利技术，HSCT治疗可用于更大的患者群，尤其是因其整体健康状况、年龄和/或所患特殊疾病本无法受用该技术的患者。举例来说，可采用以下技术：非清髓性预处理(NMA，例如“小-西雅图预处理(Mini-SeattleConditioning)”，例如氟达拉滨(Fludarabin)或其他化疗药物，一般30mg/m2/天共三天，然后一天的全身照射(TBI)，一般1x200cGy/天；降低强度预处理(RIC，一般为FluBu)；清髓性预处理，(MAC，一般为BuCy或CyTBI)；或例如高剂量化疗和全身照射(TBI)，一般按照据惯例实践(institutionalpractice)进行了适应性调整的国家操作指南实施，包括给予氟达拉滨，白消安(busulphan)。以下用药方案仅为举例：1)氟达拉滨，25mg/m2/天，静脉输注(i.v.)x3天(大致2-3天)，总剂量75mg/m22)白消安，0.8mg/kg/6h(大致2至4天)，3)环磷酰胺，60mg/kg/天，静脉输注(i.v.)x2天(大致2天)，总剂量120mg/kg。为了降低CYC引起出血性膀胱炎的风险，患者还将接受大量液体灌洗和美司钠。4)TBI大致在第8到第10天进行(HSCT前的第-8天和第-1天)。TBI的建议剂量是200cGy，一日两次共三天，总剂量1200cGy。专利技术详述实施方式1记载一种加速接受供体造血干细胞移植的患者体内造血干细胞植入的方法，所述方法包括给予该患者有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，如KRP203或其药学上可接受的盐，例如KRP203盐酸盐。本文中，加速植入指：与不给予本文所定义的有效量式(I)化合物相比，在更短时间内实现(例如检测)细胞输注后的植入(例如检测植入首日)。植入首日通常定义为连续3天血液中嗜中性粒细胞含量(据例如常规血检)≥500/μl的首日。植入的时长还取决于移植前的预处理或没有预处理。若无KRP203治疗，如果是完全预处理(清髓)，时长一般为细胞输本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种改善(例如促进，例如加速)接受供体造血干细胞移植的患者体内造血干细胞植入的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.08 US 62/305,0031.一种改善(例如促进，例如加速)接受供体造血干细胞移植的患者体内造血干细胞植入的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R是H或P(O)3H2。2.用于加速接受供体造血干细胞的移植过程的患者体内所述造血干细胞植入的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。3.如前述权利要求中任一项所述的方法或化合物，其中，所述患者首先接受预处理以将患者骨髓基本上全部摧毁。4.如权利要求3所述的方法或化合物，其中，所述预处理是高剂量化疗，所述化疗包括选自氟达拉滨，白消安，甲氨蝶呤，环孢菌素A和环磷酰胺的一种或多种药剂。5.如权利要求3或4所述的方法或化合物，其中，所述预...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·布切尔，P·哲基里，A·卡托普蒂斯，P·史密斯，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP