组合制造技术

本发明专利技术提供了一种组合，其包含下列中的至少两者：(i)胰岛素调节剂、(ii)免疫抑制剂和(iii)醛固酮拮抗剂，例如包含下列中的至少两者的组合：(i)艾塞那肽，或其功能性衍生物或类似物，或它们的可药用的盐；(ii)环孢霉素，或其功能性衍生物或类似物，或它们的可药用的盐；以及(iii)坎利酸钾，或其功能性衍生物或类似物。所述组合适合用于心脏保护以及用于治疗和/或预防缺血和/或再灌注损伤。本发明专利技术的其他方面涉及包含根据本发明专利技术所述组合的药物产品和药物组合物，以及使用它们的治疗方法。

combination

The present invention provides a combination of at least two of the following: (i) insulin modulators, (i i) immunosuppressive agents and (i I i) aldosterone antagonists, such as combinations containing at least two of the following: (i) exenatide, or its functional derivatives or analogues, or their medicinal salts; (i i) cyclosporine, or Its functional derivatives or analogues, or their medicinal salts; and (iii) potassium canalicate, or its functional derivatives or analogues. The combination is suitable for cardiac protection and for the treatment and / or prevention of ischemia and / or reperfusion injury. Other aspects of the present invention relate to pharmaceutical products and pharmaceutical compositions comprising combinations according to the invention, and treatment methods using them.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合
本专利技术提供了一种新的组合，其包括下列成分中的至少两者：(i)胰岛素调节剂、(ii)免疫抑制剂和(iii)醛固酮拮抗剂，例如，包括下列中的至少两者的组合：(i)艾塞那肽(exenatide)，或其功能性衍生物或类似物，或其可药用的盐；(ii)环孢霉素，或其功能性衍生物或类似物，或其可药用的盐；以及(iii)坎利酸钾，或其功能性衍生物或类似物。所述组合适合用于心脏保护和/或用于治疗和/或预防缺血和/或再灌注损伤。其他方面涉及包含根据本专利技术所述组合的药物产品和药物组合物，以及使用它们的治疗方法。
技术介绍
急性心肌梗死(AMI)是世界范围内死亡和发病的主要原因。仅在美国，每年估计在785,000人(STEMI500.000)中就将有一位新的AMI患者，并且大约每分钟就有一个美国人将死于此疾病(Roger等，Circulation，2012，125：e2-e220)。在欧洲，六分之一的男性和七分之一的女性将死于心肌梗死(ESC对于ST段抬高型急性MI患者的治疗指南，Eur.HeartJ.，2012，33：2569-2619)。目前，使用血栓溶解疗法或直接经皮冠状动脉介入术(PPCI)的及时心肌再灌注是急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的选择疗法(Worner等，RevExpCardiol.，2013，66：5-11)。这些介入治疗抑制了心肌梗死(MI)，保留了左心室收缩功能并减少了心力衰竭的发作。然而，这些患者的死亡率仍然很高，住院死亡率在6％和14％之间(Mandelzweig等，Eur.HeartJ.，2006，27：2285-2293)。此外，发病率仍然很高，约5％至6％的患者在30天内发生随后的心血管事件，并且约2.7％的患者在1年后再次住院治疗，心肌梗死是导致慢性心力衰竭的主要原因(Lagerqvist等，N.Engl.J.Med.，2014，371：1111-20)。矛盾的是，虽然心肌再灌注对心肌挽救至关重要，但为缺血性区域提供氧气和营养物质的代价却很高，因为它本身能够诱发心肌损伤和心肌细胞死亡，这种现象被称为“心肌再灌注损伤”，其不可逆的后果包括微血管阻塞和心肌梗死(Yellow和Hausenloy，N.Engl.J.Med.，2007，357：1121-1135)。据估计，缺血再灌注损伤占最终梗死面积的约50％(Yetgin等，Neth.HeartJ.，2010；28，389-392)。先前的将用于减少再灌注损伤的心脏保护疗法(即抗氧化剂、钙通道阻断剂和抗炎剂)转化到临床的尝试一直没有成功(Frohlich等，Eur.HeartJ.，2013，34：1714-1724)。目前还没有获批准的有效的疗法来预防经再灌注的STEMI患者的心肌再灌注损伤，使其成为心脏保护的重要残留靶点。20世纪90年代的开创性工作首先涉及线粒体通透性转换孔(MPTP)作为致死性心肌再灌注损伤的关键介导物。MPTP(内线粒体膜的非选择性通道)在再灌注的前几分钟打开，从而导致线粒体的Ca2+超载、氧化应激、生理pH恢复并消耗ATP(Heusch等，BasicResCardiol，2010，105：151-154)。这些事件通过解偶联氧化磷酸化来诱导心肌细胞死亡。自由基对膜蛋白的改变是心肌再灌注损伤进展的重要因素之一。大量的活性氧物质(ROS)导致细胞内源性抗氧化防御的绝对优势。除其他效应之外，这导致脂质膜的过氧化和膜完整性的丧失，从而导致坏死和细胞死亡(Zweier和Talukder，CardiovascRes，2006，70：181-190)。在再灌注开始时重新引入大量的氧气会在回流的前几分钟内引发一系列额外的毒性氧衍生物，包括超氧阴离子、羟基自由基和过氧亚硝酸盐。而且，氧化应激还会降低再灌注时一氧化氮(血管舒张剂化合物)的生物利用度，并且NO供体的施用在动物模型中具有心脏保护作用。目前存在对有效治疗再灌注损伤、特别是心肌再灌注损伤的需求。
技术实现思路
本专利技术提供了具有心脏保护性并适合用于预防和/或治疗再灌注损伤的新的组合。与使用单一活性药物制剂的治疗方法相比，本专利技术的组合和其他方面提供了更有效的治疗方法，并且提供了卓越的临床结果。第一方面涉及一种组合，其包括下列成分中的至少两者：(i)胰岛素调节剂、(ii)免疫抑制剂和(iii)醛固酮拮抗剂。第二方面涉及一种组合，其包括下列成分中的至少两者：(i)艾塞那肽，或功能性衍生物或类似物，或它们的可药用的盐；(ii)环孢霉素，或功能性衍生物或类似物，或它们的可药用的盐；以及(iii)坎利酸钾，或其功能性衍生物或类似物。第三方面涉及一种药物组合物，其包括下列成分中的至少两者：(i)胰岛素调节剂、(ii)免疫抑制剂和(iii)醛固酮拮抗剂。第四方面涉及一种药物组合物，其包含可药用的载体、稀释剂或赋形剂以及下列成分中的至少两者：(i)艾塞那肽，或功能性衍生物或类似物，或它们的可药用的盐；(ii)环孢霉素，或功能性衍生物或类似物，或它们的可药用的盐；以及(iii)坎利酸钾，或其功能性衍生物或类似物。第五方面涉及一种药物产品，其包括下列成分中的至少两者：(i)胰岛素调节剂、(ii)免疫抑制剂和(iii)醛固酮拮抗剂。第六方面涉及药物产品，其包括下列成分中的至少两者：(i)艾塞那肽，或功能性衍生物或类似物，或它们的可药用的盐；(ii)环孢霉素，或功能性衍生物或类似物，或它们的可药用的盐，以及(iii)坎利酸钾，或其功能性衍生物或类似物。第七方面涉及如上定义的组合或药物组合物用于治疗和/或预防缺血和/或再灌注损伤、缺血性卒中、心脏骤停、急性心肌梗死、新生儿窒息和心源性休克中的一种或多种的应用，或用于针对心脏毒性药物而提供心脏保护的应用。第八方面涉及如上定义的药物产品用于治疗和/或预防缺血和/或再灌注损伤、缺血性卒中、心脏骤停、急性心肌梗死、新生儿窒息和心源性休克中的一种或多种的应用，或用于针对心脏毒性药物而提供心脏保护的应用，其中所述成分用于同时、依次或单独施用。第九方面涉及一种用于治疗和/或预防缺血和/或再灌注损伤、缺血性卒中、心脏骤停、急性心肌梗死、新生儿窒息和心源性休克中的一种或多种的方法，或针对心脏毒性药物而提供心脏保护的方法，所述方法包括同时、依次或单独将下列成分中的至少两者施用于有此需要的受试者：(i)胰岛素调节剂、(ii)免疫抑制剂和(iii)醛固酮拮抗剂。第十方面涉及一种用于治疗和/或预防缺血和/或再灌注损伤、缺血性卒中、心脏骤停、急性心肌梗死、新生儿窒息和心源性休克中的一种或多种的方法，或针对心脏毒性药物而提供心脏保护的方法，所述方法包括同时、依次或单独将下列成分中的至少两者施用于有此需要的受试者：(i)艾塞那肽，或功能性衍生物或类似物，或它们的可药用的盐；(ii)环孢霉素，或功能性衍生物或类似物，或它们的可药用的盐，以及(iii)坎利酸钾，或其功能性衍生物或类似物。第十一方面涉及下列成分中的至少两者在制造用于治疗和/或预防缺血和/或再灌注损伤、缺血性卒中、心脏骤停、急性心肌梗死、新生儿窒息和心源性休克中的一种或多种的药物中的应用，或用于针对心脏毒性药物而提供心脏保护的药物中的应用：(i)胰岛素调节剂、(ii)免疫抑制剂和(iii)醛固酮拮抗剂。第本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合，其包括下列成分中的至少两者：(i)胰岛素调节剂、(ii)免疫抑制剂和(iii)醛固酮拮抗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.06 GR 201501004861.一种组合，其包括下列成分中的至少两者：(i)胰岛素调节剂、(ii)免疫抑制剂和(iii)醛固酮拮抗剂。2.根据权利要求1所述的组合，其包括胰岛素调节剂和醛固酮拮抗剂。3.根据权利要求1所述的组合，其包括胰岛素调节剂和免疫抑制剂。4.根据权利要求1所述的组合，其包括(i)胰岛素调节剂、(ii)免疫抑制剂和(iii)醛固酮拮抗剂。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述胰岛素调节剂选自艾塞那肽、及其功能性衍生物和类似物、及其可药用的盐。6.根据权利要求1、3、4或5中任一项所述的组合，其中所述免疫抑制剂选自环孢霉素，及其功能性衍生物和类似物，及其可药用的盐。7.根据权利要求5所述的组合，其中所述艾塞那肽功能性衍生物或类似物为GLP-1受体激动剂。8.根据权利要求5所述的组合，其中所述艾塞那肽功能性衍生物或类似物选自利西拉肽、阿必鲁肽、利拉鲁肽、他司鲁肽和杜拉鲁肽(LY2189265)。9.根据权利要求6所述的组合，其中所述环孢霉素功能性衍生物或类似物选自环孢霉素G和N-甲基-4-异亮氨酸环孢霉素(NIM811)，优选N-甲基-4-异亮氨酸环孢霉素(NIM811)。10.根据权利要求1、2或4所述的组合，其中所述醛固酮拮抗剂选自螺内酯、依普利酮、坎利酮、坎利酸钾、非奈利酮和丙利酮，以及它们的可药用的盐，视情况而定。11.根据权利要求10所述的组合，其中所述醛固酮拮抗剂为坎利酸钾或其功能性衍生物或类似物。12.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其包含至少一种选自下列的其他活性药物成分(API)：β阻滞剂、肾脏素-血管紧张素抑制剂、他汀(HMG-CoA还原酶抑制剂)、血小板激活或聚集抑制剂、磷酸二酯酶-3抑制剂、钙增敏剂、抗氧化剂和抗炎剂。13.一种药物组合物，其包括根据前述权利要求中任一项所述的组合以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。14.根据权利要求13所述的药物组合物，其为适合于肠胃外施用的形式，优选静脉内施用的形式。15.一种药物产品，其包括下列成分中的至少两者：(i)胰岛素调节剂、(ii)免疫抑制剂和(iii)醛固酮拮抗剂。16.一种药物产品，其包括下列成分中的至少两者：(i)艾塞那肽，或其功能性衍生物或类似物，或它们的可药用的盐；(ii)环孢霉素，或其功能性衍生物或类似物，或它们的可药用的盐，以及(iii)坎利酸钾，或其功能性衍生物或类似物。17.根据权利要求16所述的药物产品，其中所述艾塞那肽功能性衍生物或类似物为GLP-1受体激动剂。18.根据权利要求16和17中任一项所述的药物产品，其中所述艾塞那肽功能性衍生物或类似物选自利西拉肽、阿必鲁肽、利拉鲁肽、他司鲁肽和杜拉鲁肽(LY2189265)。19.根据权利要求16至18中任一项所述的药物产品，其中所述环孢菌素功能性衍生物或类似物选自环孢霉素G和N-甲基-4-异亮氨酸环孢霉素(NIM811)，优选N-甲基-4-异亮氨酸环孢霉素(NIM811)。20.根据权利要求1至12中任一项所述的组合或根据权利要求13和14中任一项所述的药物组合物用于治疗和/或预防缺血和/或再灌注损伤、缺血性卒中、心脏骤停、急性心肌梗死、新生儿窒息和心源性休克中的一种或多种的应用，或用于针对心脏毒性药物而提供心脏保护的应用。21.根据权利要求20的组合或药物组合物的应用，其中所述缺血和/或再灌注损伤为脑、心脏、肺、肾脏的缺血和/或再灌注损伤，优选心肌缺血、心肌再灌注损伤或急性心肌梗死。22.根据权利要求20和21中任一项使用的组合或药物组合物的应用，其中所述成分用于静脉内施用。23.根据权利要求20至22中任一项使用的组合或药物组合物的应用，其中所述成分用于在再灌注期间施用。24.根据权利要求20至22中任一项使用的组合或药物组合物的应用，其中所述成分用于在再灌注之前施用。25.根据权利要求20至22中任一项使用的组合或药物组合物的应用，其中所述成分用于在再灌注之后施用。26.根据权利要求15至19中任一项所述的药物产品用于治疗和/或预防下列中的一种或多种的应用：缺血和/或再灌注损伤、缺血性卒中、心脏骤停、急性心肌梗死、新生儿窒息和心源性休克，或用于针对心脏毒性药物而提供心脏保护，其中所述成分用于同时、依次或单独施用。27.根据权利要求26使用的药物产品的应用，其中所述缺血和/或再灌注损伤为脑、心脏、肺、肾脏的缺血和/或再灌注损伤，优选心肌缺血、心肌再灌注损伤或急性心肌梗死。28.根据权利要求26和27中任一项的药物产品的应用，其中所述成分用于肠胃外施用，优选静脉内施用。29.根据权利要求26至28中任一项的药物产品的应用，其中所述成分用于在再灌注期间施用。30.根据权利要求26至28中任一项的药物产品的应用，其中所述成分用于在再灌注之前施用。31.根据权利要求26至28中任一项的药物产品的应用，其中所述成分用于在再灌注之后施用。32.根据权利要求26至31中任一项的药物产品的应用，其中所述成分用于同时施用。33.一种治疗和/或预防缺血和/或再灌注损伤、缺血性卒中、心脏骤停、急性心肌梗死、新生儿窒息和心源性休克中的一种或多种的方法，或针对心脏毒性药物而提供心脏保护的方法，所述方法包括同时、依...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治·沃吉特兹斯，
申请(专利权)人：杰尼西斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：希腊,GR