一种3-羟基头孢菌素的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑羟基头孢菌素的制备方法，包括磺酰化反应、烯胺化反应、溴代反应和闭环反应四步反应。本发明专利技术提供的方法具有高收率、低成本和低污染的优点。

Preparation method of 3- hydroxyl cephalosporin

The invention discloses a preparation method of 3 hydroxycephalin, which comprises four steps of sulfonylation reaction, enamine reaction, bromination reaction and closed loop reaction. The method provided by the invention has the advantages of high yield, low cost and low pollution.

【技术实现步骤摘要】
一种3-羟基头孢菌素的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种3-羟基头孢菌素的制备方法。
技术介绍
头孢菌素类抗生素是分子中含有头孢烯的半合成抗生素，属于β-内酰胺类抗生素，为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物，与7-氨基头孢烷酸具有相似的杀菌机制，能够破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌，是一类高效、低毒、可临床广泛应用的重要抗生素，不仅具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点，而且对人几乎没有毒性。3-羟基头孢菌素是合成头孢菌素类抗生素的重要中间体，其制备方法主要是以青霉素G钾盐(PGK)为原料，进行扩环改造得到。现有技术对于3-羟基头孢菌素的合成，有以下报道：(1)Yoshioka,M.等人在PureAppl.Chem.，1987,59,1041中报道了以青霉素G钾盐为起始原料经过五步反应制备3-羟基头孢菌素的方法，其中以噻唑啉烯醇酯衍生物制备3-羟基头孢菌素步骤采用一锅法技术，一锅法产率约为70％。此方法需使用剧毒的甲基磺酰氯为磺酰化试剂；(2)中国专利CN101525341报道了以噻唑啉烯醇酯衍生物为原料一锅法制备3-羟基头孢菌素的方法，以对甲苯磺酰氯为磺酰化试剂，收率达到75％以上，产品的纯度大于90％。此方法重复发现磺酰化反应速度慢、原料转化率较低、副反应多，产率较低。因此，对3-羟基头孢菌素的制备方法做进一步改进是很有意义的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种3-羟基头孢菌素的制备方法，具有高收率、低成本、低污染的特点。本专利技术提供一种3-羟基头孢菌素的制备方法，所述方法包括磺酰化、烯胺化、溴代和闭环四个反应步骤，如下所示：本专利技术提供的3-羟基头孢菌素的制备方法包括：(1)磺酰化反应：在水或有机溶液中，在-20℃～20℃温度下，在催化剂存在下，结构式Ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和对甲苯磺酰氯反应得到结构式Ⅱ所示的化合物，所述催化剂选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶、4-二丙氨基吡啶、4-甲氧基吡啶和4-羟基吡啶中的至少一种；(2)烯胺化反应：在-30℃～10℃温度下，使结构式Ⅱ所示的化合物与吗啉和碱反应得到结构式Ⅲ所示的化合物；(3)溴代反应：在-40℃～0℃温度下，在碱存在下，使结构式Ⅲ所示的化合物和液溴反应得到结构式Ⅳ所示的化合物；(4)闭环反应：在0～30℃温度下，使结构式Ⅳ所示的化合物与盐酸和甲醇的混合溶液反应得到结构式Ⅴ所示的的3-羟基头孢菌素；其中：R1为苄基或苄氧基；R2为对硝基苄基、间硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯甲基。本专利技术提供的3-羟基头孢菌素的制备方法，第一步磺酰化反应中，反应条件可以是：在水或有机溶液中，在-20℃～20℃温度下，在催化剂存在下，结构式Ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和对甲苯磺酰氯反应得到结构式Ⅱ所示的化合物。优选的是，所述反应条件为：在水或有机溶液中，在-10℃～0℃温度下，在催化剂存在下，结构式Ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和对甲苯磺酰氯反应得到结构式Ⅱ所示的化合物。磺酰化反应中使用的催化剂可以是选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶、4-二丙氨基吡啶、4-甲氧基吡啶和4-羟基吡啶中的至少一种。优选的是，所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶和4-二丙氨基吡啶中的至少一种。本专利技术提供的3-羟基头孢菌素的制备方法，第二步烯胺化反应中，反应条件可以是：在-30℃～10℃温度下，使结构式Ⅱ所示的化合物与吗啉和碱反应得到结构式Ⅲ所示的化合物。优选的是，所述反应条件为：在-10℃～0℃温度下，使结构式Ⅱ所示的化合物与吗啉和碱反应得到结构式Ⅲ所示的化合物。使用的碱，可以是本领域常用的碱。优选的是，所述碱独立地选自三甲胺、三乙胺、三丁胺、氨水、氨气、吡啶、吗啉、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺中的至少一种。进一步优选的是，所述碱选自三甲胺、三乙胺、三丁胺、氨水、氨气、吡啶和吗啉中的至少一种。本专利技术提供的3-羟基头孢菌素的制备方法，第三步溴代反应中，反应条件可以是：在-40℃～0℃温度下，在碱存在下，使结构式Ⅲ所示的化合物和液溴反应得到结构式Ⅳ所示的化合物。优选的是，所述反应条件为：在-20℃～0℃温度下，在碱存在下，使结构式Ⅲ所示的化合物和液溴反应得到结构式Ⅳ所示的化合物。使用的碱，可以是本领域常用的碱。优选的是，所述碱独立地选自三甲胺、三乙胺、三丁胺、氨水、氨气、吡啶、吗啉、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺中的至少一种。进一步优选的是，所述碱选自吡啶、吗啉、2,6-二甲基吡啶和2,4,6-三甲基吡啶中的至少一种。本专利技术提供的3-羟基头孢菌素的制备方法，第四步闭环反应，反应条件可以是：在0～30℃温度下，使结构式Ⅳ所示的化合物与盐酸和甲醇的混合溶液反应得到结构式Ⅴ所示的的3-羟基头孢菌素。优选的是，所述反应条件为：在10～30℃温度下，使结构式Ⅳ所示的化合物与盐酸和甲醇的混合溶液反应得到结构式Ⅴ所示的的3-羟基头孢菌素。使用的盐酸，优选的是，浓度为5％～20％的盐酸。本专利技术提供的3-羟基头孢菌素的制备方法，适合制备上述结构式V所示的3-羟基头孢菌素，其取代基：R1为苄基或苄氧基，R2为对硝基苄基、间硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯甲基。优选的是，所述R1为苄基。优选的是，所述R2为对硝基苄基。本专利技术提供的3-羟基头孢菌素的制备方法，相比现有技术具有如下优势：(1)采用一锅法制备方法，中间步骤不需要分离纯化，直接得到目标产物，收率可达75％以上，且产品纯度大于90％；(2)磺酰化反应步骤速度快，转化率高，副反应少，反应液中产物含量相对较高，使得目标产物易于纯化，收率较高。具体实施方式下面结合具体实施例来对本专利技术进行进一步说明，但并不将本专利技术局限于这些具体实施方式。本领域技术人员应该认识到，本专利技术涵盖了权利要求书范围内所可能包括的所有备选方案、改进方案和等效方案。实施例1在反应瓶中加入150mL二氯甲烷和10g噻唑啉烯醇酯(化合物Ⅰ，R1为苄基，R2为对硝基苄基)和对甲苯磺酰氯4.4g，搅拌溶解，冷至0℃～5℃，向体系内加入134mg催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)，加完搅拌溶解后向体系内缓慢滴加稀氨水反应。反应HPLC监测，10min后显示原料反应完毕，分去水层，降温至-5℃～0℃，加入吗啉2.0g，并向体系内滴加三乙胺2.23g。HPLC监测原料反应完毕后，降温至-20℃～-10℃，加入吡啶1.83g，并向体系内滴加溴3.5g。保温反应至HPLC监测中间体Ⅲ反应完毕后，向体系内加入20mL10％盐酸和80mL甲醇的混合溶剂，回至室温后继续搅拌8～10小时。反应完毕用水洗涤，有机相减压浓缩干后加入75％的甲醇打浆，过滤，干燥得到化合物Ⅴ(R1为苄基，R2为对硝基苄基)7.9g。由化合物Ⅰ制备化合物Ⅴ的收率76％，HPLC纯度92％。实施例2在反应瓶中加入150mL二氯甲烷和10g噻唑啉烯醇酯(化合物Ⅰ，R1为苄基，R2为对硝基苄基)和对甲苯磺酰氯4.4g，搅拌溶解，冷至0℃～5℃，向体系内加入134mg催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP),加完搅拌溶解后向体系内缓慢滴加2.67本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3‑羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于所述方法包括：(1)磺酰化反应：在水或有机溶液中，在‑20℃～20℃温度下，在催化剂存在下，结构式Ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和对甲苯磺酰氯反应得到结构式Ⅱ所示的化合物，所述催化剂选自吡啶、4‑二甲氨基吡啶、4‑二乙氨基吡啶、4‑二丙氨基吡啶、4‑甲氧基吡啶和4‑羟基吡啶中的至少一种；(2)烯胺化反应：在‑30℃～10℃温度下，使结构式Ⅱ所示的化合物与吗啉和碱反应得到结构式Ⅲ所示的化合物；(3)溴代反应：在‑40℃～0℃温度下，在碱存在下，使结构式Ⅲ所示的化合物和液溴反应得到结构式Ⅳ所示的化合物；(4)闭环反应：在0～30℃温度下，使结构式Ⅳ所示的化合物与盐酸和甲醇的混合溶液反应得到结构式Ⅴ所示的的3‑羟基头孢菌素；

【技术特征摘要】
1.一种3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于所述方法包括：(1)磺酰化反应：在水或有机溶液中，在-20℃～20℃温度下，在催化剂存在下，结构式Ⅰ所示的噻唑啉烯醇酯衍生物和对甲苯磺酰氯反应得到结构式Ⅱ所示的化合物，所述催化剂选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶、4-二丙氨基吡啶、4-甲氧基吡啶和4-羟基吡啶中的至少一种；(2)烯胺化反应：在-30℃～10℃温度下，使结构式Ⅱ所示的化合物与吗啉和碱反应得到结构式Ⅲ所示的化合物；(3)溴代反应：在-40℃～0℃温度下，在碱存在下，使结构式Ⅲ所示的化合物和液溴反应得到结构式Ⅳ所示的化合物；(4)闭环反应：在0～30℃温度下，使结构式Ⅳ所示的化合物与盐酸和甲醇的混合溶液反应得到结构式Ⅴ所示的的3-羟基头孢菌素；其中：R1为苄基或苄氧基；R2为对硝基苄基、间硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯甲基。2.按照权利要求1所述的3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于所述R1为苄基，所述R2为对硝基苄基。3.按照权利要求1所述的3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于步骤(1)中，催化剂选自4-二甲氨基吡啶、4-二乙氨基吡啶和4-二丙氨基吡啶中的至少一种。4.按照权利要求1所述的3-羟基头孢菌素的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮和乙酸乙酯中的至少一种。5.按照权利要求1所述的3-羟基头孢菌素的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：李晶，郑昀红，夏旭健，
申请(专利权)人：浙江省化工研究院有限公司，中化蓝天集团有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33