The invention relates to the technical field of chemical drug synthesis, in particular to a preparation method of an intermediate for formylation of Elamode. The preparation method comprises the following steps: formic acid, sodium formate and neovaleric chloride react to obtain mixed anhydride, and compound I is added to carbamylation reaction to obtain the intermediate of alamod formylation. The invention adopts formic acid and neovaleric chloride to prepare mixed anhydride, which reacts with neovaleric chloride in homogeneous phase, has fast reaction speed and high conversion rate; furthermore, formic acid maintains the relatively acidic environment of the system and avoids the side reaction of self-condensation reaction of alpha aminone compounds in raw materials to piperazine compounds under alkaline conditions. It can increase yield, reduce impurities and improve purity. The process is simple, the conditions are mild, the difficulty and danger of industrialized operation are reduced, the cost is low, and it is suitable for large-scale production. The preparation method of the present invention has high purity and can be used to prepare the formylated intermediate of ellamode.
【技术实现步骤摘要】
一种艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法
本专利技术涉及化学药物合成
,尤其是涉及一种艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法。
技术介绍
艾拉莫德(Iguratimod,T-614)是一种非甾体抗炎药(NSAIDs),其化学名为3-甲酰胺基-7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4H-苯并吡喃-4-酮,是由日本富山与卫材制药公司联合研制开发的一种用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎的缓解病情药。其特征与以往的缓解病情药相比显效迅速,疗效与高效的抗风湿药(SAP、MTX)等同,但毒性低。其作用机理与抑制花生四烯酸、缓激肽、IL-1及IL-6的释放相关。已有研究表明,在体外,T-614对滑膜细胞、成骨细胞、成纤维细胞、单核细胞(系)、B淋巴细胞等的前炎症反应因子(PreinflammatoryResponseCytokines,PIRC)的表达、抗体的产生均具抑制作用。它能抑制血沉、C-反应蛋白、IL-1、IL-6、TNF等细胞因子、免疫球蛋白的产生,同时仅抑制环氧化酶COX-2,而不影响COX-1,其抑制COX-2的IC50是吲哚美辛的60倍,从而发挥抗风湿病的疗效。与以往的治疗药物相比显效迅速,其疗效与高效的抗风湿药等同且毒性低,还可以口服给药,具有良好的发展前景。现有技术中,通过甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮作为中间体反应制备艾拉莫德。而现有技术中,甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮的制备过程中,反应速率慢、杂质多且收率偏低,产品外观发红甚至发黑。有鉴于此,特提出一种新的制备艾拉莫德甲酰化中间体甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲 ...
【技术保护点】
1.一种艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:甲酸、甲酸钠与新戊酰氯反应得到混合酸酐,加入化合物I进行氨基甲酰化反应得到艾拉莫德甲酰化中间体;其中,所述化合物I的结构式为
【技术特征摘要】
1.一种艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:甲酸、甲酸钠与新戊酰氯反应得到混合酸酐,加入化合物I进行氨基甲酰化反应得到艾拉莫德甲酰化中间体;其中,所述化合物I的结构式为所述艾拉莫德甲酰化中间体的结构式为2.根据权利要求1所述的艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法,其特征在于,所述甲酸、甲酸钠与新戊酰氯反应的温度为15-25℃;优选的,所述甲酸、甲酸钠与新戊酰氯反应的温度为18-20℃;优选的,加入新戊酰氯后,搅拌反应0.1-2h;更优选的,加入新戊酰氯后,搅拌反应0.5-1h。3.根据权利要求1所述的艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法,其特征在于,将甲酸和甲酸钠于溶剂中分散均匀后,加入新戊酰氯,搅拌反应;优选的,所述溶剂包括丙酮。4.根据权利要求1所述的艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法,其特征在于,加入化合物I进行氨基甲酰化反应时,补加甲酸钠;优选的,补加的甲酸钠与化合物I的摩尔比为(1.2-1.5)﹕1。5.根据权利要求1所述的艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法,其特征在于,制备混合酸酐的所述甲酸、甲酸钠、新戊酰氯之间的摩尔比为1﹕(1.2-1.5)﹕(1.0-1.5)。6.根据权利要求1所述的艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法,其特...
【专利技术属性】
技术研发人员:廖凯俊,陶泽东,董婧婧,许冬瑾,马兴田,
申请(专利权)人:康美北京药物研究院有限公司,康美药业股份有限公司,广东康美药物研究院有限公司,
类型:发明
国别省市:北京,11
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