用于发现预测对检查点抑制剂敏感的MSI和新表位的系统、组合物和方法技术方案

提出了允许预测肿瘤对检查点抑制剂的治疗反应的系统和方法。在一个示例性方面，治疗反应直接与相对高数量的患者特异性和肿瘤特异性免疫学上可见的新表位相关。编码新表位的核酸中的特定突变模式可以进一步指示治疗反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于发现预测对检查点抑制剂敏感的MSI和新表位的系统、组合物和方法本申请要求于2015年10月12日提交的序列号为62/240494的美国临时申请的优先权，其通过引用并入本文。
本专利技术的领域是用于预测治疗选择的组学数据的计算分析，尤其涉及预测肿瘤对一种或多种检查点抑制剂的阳性治疗反应。
技术介绍
背景描述包括对理解本专利技术可能有用的信息。其并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的专利技术相关，或者明确或暗示引用的任何出版物是现有技术。本文中的所有出版物和专利申请通过引用并入本文，就如同每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入。当并入的参考文献中的术语的定义或使用与本文提供的术语的定义不一致或相反时，本文提供的该术语的定义适用并且该参考文献中对该术语的定义不适用。癌症免疫疗法已经在一些患者中引起显著的反应，但是，尽管与免疫疗法应答者相比具有明显相同类型的癌症，但许多患者未能产生应答。这种失败的一种可能的解释是免疫系统的各种效应细胞可以被与一种或多种抑制性调控途径相互作用的化合物(检查点抑制剂)阻断。值得注意的是，一些肿瘤细胞能够利用抑制性调控途径来逃避免疫系统的检测和破坏。除了其他组分，PD-1和CTLA-4是与抑制免疫应答有关的受研究最多的受体，并且现在阻断这些受体活化的特异性药物已经变得可用。例如，针对PD-1(例如，纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab))和CTLA4(例如易普利姆玛(ipilimumab))的抗体已经在黑素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和各种其他肿瘤类型的一些病例中产生显著的临床反应。不幸的是，并非所有类型的癌症都对检查点抑制剂的治疗反应良好。此外，即使在相同类型的癌症内，检查点抑制剂的阳性反应可预测性也是难以捉摸的。另外，失配修复(MMR)的丧失通常通过损害细胞检测DNA损伤并激活细胞凋亡的能力直接导致耐药性，并且通过增加整个基因组中的突变率来间接导致耐药性。例如，已报道MMR缺陷型细胞对各种甲基化/烷基化剂、某些含铂药物、抗代谢物和拓扑异构酶II抑制剂具有抗性。此外，MMR缺陷细胞具有增加的突变率，其通常表示为微卫星不稳定性(MSI)。由于这些细胞通常对常规药物治疗较不敏感，因此免疫治疗是可取的。然而，免疫治疗对MSI肿瘤的疗效正如用检查点抑制剂治疗MSI肿瘤一样是不可预测的。因此，希望有一种预测工具可以帮助评估用检查点抑制剂单独或联合靶向患者特异性和癌症特异性新表位治疗的癌症治疗功效
技术实现思路
本专利技术主题涉及用于预测肿瘤对检查点抑制剂的治疗反应的各种装置、系统和方法。在特别优选的方面，然后使用HLA匹配的新表位的存在和数量(和模式)作为检查点抑制剂可能治疗成功的替代性指标。在本专利技术主题的一个方面，本专利技术人考虑了一种使用免疫疗法来改善癌症治疗的方法，其包括从患者获得肿瘤组织以及匹配的正常组织的组学数据步骤，以及使用组学数据以确定多个基于错义的患者特异性和肿瘤特异性新表位的另一个步骤。在进一步的步骤中，然后过滤并定量新表位以获得HLA匹配的新表位。然后，当确定HLA匹配的新表位的量已超过预定阈值量时，将检查点抑制剂(例如CTLA-4抑制剂或PD-1抑制剂)施用于患者。更典型地，使用多个不同的个体新表位序列(例如各自长度为7至20个氨基酸)对新表位中的每一个进行过滤新表位的步骤，其中改变的氨基酸在新表位序列内具有不同的位置。还考虑了过滤步骤可进一步包括通过事先已知的分子变异进行过滤的步骤，所述分子变异例如单核苷酸多态性、短缺失和插入多态性、微卫星标志物、短串联重复、杂合序列、多核苷酸多态性或命名变体。在进一步考虑的方面，过滤步骤还可包括测定新表位与该患者的至少一种I型MHC亚型和/或至少一种II型MHC亚型的亲和力，并还可包括测定新表位的表达水平。尽管不限于本专利技术主题，但考虑了HLA匹配的新表位将对患者的至少一种I型MHC亚型和/或至少一种II类MHC亚型具有等于或小于150nM的亲和力。例如，考虑了定量HLA匹配的新表位的步骤可包括定量新表位对患者的至少一个I型MHC亚型或至少一种II类MHC亚型的亲和力(例如等于或小于500nM，或等于或小于250nM，或等于或小于150nM，或等于或小于50nM)，和测定HLA匹配的新表位的总数(例如至少50，或至少100，或至少200，或至少300等)。此外，考虑了这样的方法可进一步包括通过突变符号(mutationsignature)(例如用于UV诱导的DNA损伤或吸烟诱导的DNA损伤的符号特征)过滤HLA匹配的新表位的步骤。在期望的情况下，还考虑了本文提出的方法可进一步包括使用组学数据来检测患病组织中的微卫星不稳定性(MSI)和/或错配修复缺陷(MMR)的步骤。因此，并且从不同的角度来看，本专利技术人还考虑预测肿瘤对检查点抑制剂的阳性治疗反应的方法。这样的方法通常将包括从患者获得来自肿瘤组织和匹配的正常组织的组学数据，并且使用组学数据确定多个基于错义的患者特异性和肿瘤新表位的步骤。在进一步的步骤中，过滤并定量新表位以获得HLA匹配的新表位。在又一个步骤中，一旦确定HLA匹配的新表位的量已超过预定阈值量时，确定肿瘤对用检查点抑制剂治疗有反应。类似地，本专利技术人还考虑了预测肿瘤对检查点抑制剂的阳性治疗反应的方法，其中从患者获得来自肿瘤组织和匹配的正常组织的组学数据，并且然后使用该组学数据确定多个基于错义的患者特异性和肿瘤特异性新表位。在另一步骤中，过滤新表位以获得HLA匹配的新表位，并且定量HLA匹配的新表位。在进一步的步骤中，测定定量的HLA匹配的新表位的突变符号，然后采用新表位的量和突变符号作为肿瘤对检查点抑制剂的阳性治疗反应的决定因素。本专利技术主题的各种目的、特征、方面和优点将从以下对优选实施方案的详述以及附图中变得更加明显，附图中相同的附图标记表示相同的组分。。附图说明图1是各种癌症中新表位频率和编码变体频率的示例性图示以及各种癌症中独特新表位的频率的图示。图2是新表位频率及其在癌症中表达成RNA的示例性图示。图3是各种癌症的HLA匹配的新表位的频率的示例性图示。图4是单一癌症类型(TNBC)的新表位和联合癌症的HLA限制性新表位的各种过滤过程的效果的示例性图示。还示例性显示了新表位相对于癌症驱动基因和非癌症基因的位置。具体实施方式本专利技术人现在已经发现HLA匹配的患者特异性和癌症特异性新表位能够用作用于一个或多个检查点抑制剂可能治疗肿瘤的成功的替代性指标，其中这样的新表位的数量高于阈值水平。这种较大数量的表达新表位可能归因于各种原因或与各种原因相关，包括MMR和/或MSI。另外，本专利技术人还发现，当新表位与能够产生独特的和肿瘤特异性的抗原的特定的突变模式(例如UV诱导的DNA损伤或吸烟诱导的DNA损伤)相关时，患者特异性和癌症特异性新表位可能指示可能的治疗成功。新表位能够表征为产生独特的肿瘤特异性抗原的肿瘤细胞中表达的随机突变。因此，从不同的角度来看，可以通过考虑突变的类型(例如缺失、插入、颠换、转换、易位)和影响(例如无义、错义、移码等)来鉴定新表位，其可以因此作为第一内容过滤器，通过其消除沉默和其他不相关(例如不表达)突变。应该进一步理解的是，新表位序列能够被定义为具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种使用免疫疗法改善癌症治疗的方法，包括：从患者获得来自肿瘤组织和匹配的正常组织的组学数据，并且使用所述组学数据确定多个基于错义的患者特异性和肿瘤特异性新表位；过滤所述新表位以获得HLA匹配的新表位并定量HLA匹配的新表位；和一旦确定HLA匹配的新表位的量已超过预定阈值量，向患者施用检查点抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.12 US 62/240,4941.一种使用免疫疗法改善癌症治疗的方法，包括：从患者获得来自肿瘤组织和匹配的正常组织的组学数据，并且使用所述组学数据确定多个基于错义的患者特异性和肿瘤特异性新表位；过滤所述新表位以获得HLA匹配的新表位并定量HLA匹配的新表位；和一旦确定HLA匹配的新表位的量已超过预定阈值量，向患者施用检查点抑制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中使用多个不同的个体新表位序列对新表位中的每一个进行过滤新表位的步骤，其中改变的氨基酸在新表位序列内具有不同的位置。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述个体新表位序列长度为7至20个氨基酸。4.根据权利要求1所述的方法，其中过滤步骤进一步包括通过至少一个事先已知的分子变异进行过滤的步骤，所述分子变异选自由单核苷酸多态性、短缺失和插入多态性、微卫星标志物、短串联重复、杂合序列、多核苷酸多态性和命名变体组成的组。5.根据权利要求1所述的方法，其中过滤步骤包括测定新表位与该患者的至少一种I型MHC亚型和至少一种II型MHC亚型的亲和力。6.根据权利要求1所述的方法，其中过滤步骤进一步包括测定新表位的表达水平。7.根据权利要求1所述的方法，其中HLA匹配的新表位与该患者的至少一种I型MHC亚型或至少一种II型MHC亚型的亲和力等于或小于150nM。8.根据权利要求1所述的方法，其中定量HLA匹配的新表位包括定量新表位的步骤与该患者的至少一种I型MHC亚型或至少一种II型MHC亚型的亲和力，并测定HLA匹配的新表位的总数。9.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括通过突变符号过滤HLA匹配的新表位的步骤。10.根据权利要求9所述的方法，其中突变符号是针对UV诱导的DNA损伤或吸烟诱导的DNA损伤的符号特征。...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·阮，K·尼亚齐，P·宋世宗，S·C·奔驰，S·拉比扎德，
申请(专利权)人：南托米克斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US