恶性病变的组合治疗制造技术

本发明专利技术是关于一种用于治疗恶性病变的新方法。本发明专利技术提供一种使用传统抗癌治疗与包含CTLA‑4和PD‑1的DNA或蛋白疫苗或包含CTLA‑4和PD‑L1的DNA或蛋白疫苗的组合治疗恶性病变的新方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】恶性病变的组合治疗
本专利技术是关于用于治疗恶性病变的新方法。
技术介绍
细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)在1987年被发现是免疫球蛋白超家族的新成员，其特征在于与可变(V)或恒定(C)免疫球蛋白域共享关键结构特征的域(Brunet等人，Nature328,267-270)。据说明，CTLA-4在免疫系统的调节中扮演关键的角色(Keilholz,U.,JImmunother31,431-439)。据报告CTLA-4通过与CD28竞争CD80/CD86的结合位点来降低T细胞活化(Rudd等人，ImmunolRev229,12-26)。虽然CTLA-4保护个体免受自身免疫疾病，但CTLA-4也会抑制抗癌免疫力。为了避免CTLA-4在癌症治疗中引起不期望的免疫反应，正在探索操作T细胞共刺激途径的几种方法，以增强抗癌免疫反应。靶向CTLA-4的治疗是最先进的策略之一，并且已在晚期临床试验中显示出有希望的结果(Hodi等人，NEnglJMed363,711-723；Hodi,F.S.,AsiaPacJClinOncol6Suppl1,S16-23；Weber,J.,Oncologist13Suppl4,16-25；及Ribas,A.,Oncologist13Suppl4,10-15)。对抗CTLA-4的单株抗体之一ipilimumab已在2011年3月由FDA同意核准用于治疗转移性黑色素瘤。除了转移性黑色素瘤之外，CTLA-4抗体目前正进行用于治疗恶性肿瘤的许多临床试验，该恶性肿瘤包括胰腺癌、结肠直肠癌、肝细胞癌、淋巴瘤、激素难治的前列腺癌、卵巢癌及急性骨髓性白血病。细胞程式死亡-1(PD-1)是CD28超家族的成员，其在结合其配体程序性死亡配体1和2(PD-L1和PD-L2)时触发阴性信号传递途径(Riley,J.L.,ImmunolRev229,114-125)。PD-1与其配体之间的相互作用导致增殖、细胞因子产生、及T细胞的溶细胞功能的抑制，从而耗尽T细胞并抑制其免疫反应。PD-1/PD-L途径在耐受力和免疫力中起重要的作用。PD-1/PD-L途径保护组织和器官免受免疫介导的损伤。然而，已证明此途径被慢性感染和肿瘤的病原体用来抑制抗微生物和抗癌免疫力。已知PD-1/PD-L轴的免疫调节活性，已经开发出针对此途径的治疗剂用于治疗范围从感染、自身免疫到癌症的病变(Weber,J.,SeminOncol37,430-439)。仍然需要增强免疫力同时避免抑制免疫反应的抗癌治疗的新方法。
技术实现思路
因此，本专利技术提供一种将传统抗癌治疗与DNA或蛋白疫苗组合用于恶性病变的组合治疗，该组合治疗在肿瘤生长的抑制中表现出意想不到的改善功效。在一个实施方案中，本专利技术提供用于治疗个体的恶性病变，包含对该个体施用疫苗与抗癌治疗的组合，其中该疫苗为医药组合物，该医药组合物包含DNA构筑体或融合蛋白，该DNA构筑体或融合蛋白包含细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、及细胞程式死亡-1(PD-1)或细胞程式死亡-配体1(PD-L1)、或上述的组合。在另一个实施方案中，本专利技术提供一种用于在接受恶性病变治疗的个体体内增强免疫反应的医药组合物，该医药组合物包含含有CTLA-4和PD-1的DNA疫苗或含有CTLA-4和PD-L1的DNA疫苗。在本专利技术的一个具体实施例中，该DNA疫苗为CTLA-4的DNA疫苗与PD-L1的疫苗或CTLA-4-PD-L1的疫苗的组合。在本专利技术的另一个具体实施例中，该DNA疫苗为CTLA-4的DNA疫苗与PD-1的疫苗或CTLA-4-PD-1的疫苗的组合。在本专利技术的进一步具体实施例中，该疫苗为针对PD-1片段(PD1Frag)、CTLA-4-PD-L1(CTLA4-PDL1Elec)、或CTLA-4-PD-L1融合蛋白的疫苗。在进一步的实施方案中，本专利技术提供一种用于治疗个体的恶性病变的方法，包含对该个体施用抗癌治疗与DNA疫苗的组合，其中该DNA疫苗为医药组合物，该医药组合物包含含有编码细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)的多核苷酸序列的DNA构筑体、及含有细胞程式死亡-1(PD-1)或细胞程式死亡-配体1(PD-L1)、或上述的组合的DNA构筑体，或其蛋白。在本专利技术的一个或更多个实例中，该抗癌治疗为放射或抗癌抗体治疗。附图说明为了说明本专利技术的目的，在图式中图示出具体实施例。然而，应当理解的是，本专利技术并不限于图示的优选具体实施例。在图式中：图1A提供实施例1和2中使用的实验和治疗时间表的简图。图1B图示实施例1中用放射治疗处理的荷B16肿瘤小鼠的体重变化。图1C图示实施例1中荷B16肿瘤小鼠的体重变化。图2A提供实施例2的实验和治疗时间表的简图。图2B图示实施例2的荷CT26肿瘤小鼠的体重变化。图2C图示实施例2中通过各种治疗策略的CT26肿瘤抑制。图3A图示实施例3中对CT26肿瘤抑制的实验和治疗时间表的简图。图3B图示实施例3中通过各种治疗策略的CT26肿瘤抑制，其中就肿瘤抑制效果而言，与用放射治疗联合pVAC1的疫苗治疗的小鼠相比，用放射治疗联合CTLA4(pVAC1-mCTLA4)的DNA疫苗与PDL1(pVac1-mPDL1)的DNA疫苗的组合治疗的小鼠达到统计显著性+RT。图4A图示实施例4中对CT26肿瘤抑制的实验和治疗时间表的简图。图4B图示实施例4中通过各种治疗策略的CT26肿瘤抑制，其中就肿瘤抑制效果而言，与仅用RT治疗的对照组相比，用CTLA4-PLL1(pVAC1-mCTLA4-mPDL1)疫苗与放射治疗(在第16天和第22天10Gyx2)的组合治疗的小鼠达到统计显著性。图5A图示实施例5中对CT26肿瘤抑制的实验和治疗时间表的简图。图5B图示就肿瘤抑制效果而言，与pVAC1+RT和其他的疫苗相比，通过与各种疫苗(包括通过电穿孔递送的CTLA4-PDL1(pVAC1-mCTLA4-PDL1)的DNA疫苗)组合的放射与放射治疗的组合的CT26肿瘤抑制达到统计显著性。图5C图示在实施例5中使用放射与各种疫苗的组合治疗的小鼠的Kapln-Meier存活曲线。图6A图示实施例6中对B16肿瘤抑制的实验和治疗时间表的简图。图6B图示CTLA-4-PD-L1的DNA疫苗的效果，在右侧肿瘤接受照射之后，CTLA-4-PD-L1的DNA疫苗能够诱导远位效应，如未经照射的左侧肿瘤的抑制生长所证(右图)。图7A图示实施例7中对CT26肿瘤抑制的实验和治疗时间表的简图。图7B图示用DNA疫苗治疗的组中的体重变化，其中在注射指定的抗CTLA-4(mCTLA)及/或抗PD-1(mPD1)DNA疫苗后，在Balb/c小鼠的两条腿上接种CT26结肠肿瘤，并照射右腿的肿瘤。图7C图示实施例7中在小鼠的经照射肿瘤上的远位效应。图7D图示实施例7中在小鼠的未经照射肿瘤上的远位效应。图8A图示实施例8中使用DNA或蛋白疫苗与抗PD1抗体J43的组合治疗B16肿瘤的实验和治疗时间表的简图。图8B图示实施例8中J43与CTLA-4-PD-L1DNA疫苗的组合的抗癌效果。图9A图示在实施例9中用与抗PD1抗体(J43)组合的DNA疫苗治疗鼠Lewis肺癌(LLC)的实验和治疗时间表的简图。图9B图示本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗个体的恶性病变的方法，包含对该个体施用疫苗与抗癌治疗的组合，其中该疫苗为医药组合物，该医药组合物包含DNA构筑体或融合蛋白，该DNA构筑体或融合蛋白包含细胞毒T淋巴细胞相关抗原‑4(CTLA‑4)、及细胞程式死亡‑1(PD‑1)或细胞程式死亡‑配体1(PD‑L1)、或上述的组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.04 US 62/250,9841.一种用于治疗个体的恶性病变的方法，包含对该个体施用疫苗与抗癌治疗的组合，其中该疫苗为医药组合物，该医药组合物包含DNA构筑体或融合蛋白，该DNA构筑体或融合蛋白包含细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、及细胞程式死亡-1(PD-1)或细胞程式死亡-配体1(PD-L1)、或上述的组合。2.如权利要求1所述的方法，其中该疫苗为包含CTLA-4和PD-L1的DNA疫苗或CTLA-4-PD-L1的疫苗。3.如权利要求1所述的方法，其中该疫苗为包含CTLA-4和PD-1的DNA疫苗或CTLA-4-PD-1的疫苗。4.如权利要求1所述的方法，其中该疫苗为针对PD-1片段(PD1Frag)、CTLA-4-PD-L1(CTLA4-PD-L1Elec)、或CTLA-4-PD-L1融合蛋白的疫苗。5.一种用于治疗个体的恶性病变的方法，包含对该个体施用抗癌治疗与疫苗的组合，其中该疫苗为医药组合物，该医药组合物包含含有编码细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)的多核苷酸序列的DNA构筑体或融合蛋白、及含有细胞程式死亡-1(PD-1)或细胞程式死亡-配体1(PD-L1)、或上述的组合的DNA构筑体。6.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：蓝耿立，施易升，蓝耿学，郭颂鑫，陈文翔，
申请(专利权)人：蓝耿立，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71