皮质抑素类似物及其用途制造技术

提供了特定的皮质抑素衍生物，其具有用于体内施用于有需要的宿主(包括人)的有利特性。这些新物质具有有利的药代动力学、低毒性、低至中度hERG活性和/或其它药理学性质，这使得它们在皮质抑素类中作为用于人类施用的优异候选物而突出。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】皮质抑素类似物及其用途相关申请的声明本申请要求于2015年12月23日提交的美国临时专利申请号62/387,246以及于2016年2月19日提交的美国临时专利申请号62/297,494的权益。出于所有目的，这些申请的全部内容通过引用并入本文。
本专利技术提供了具有适合于人体内施用用于治疗由CDK8和/或CDK19介导的病症的药理学性质的皮质抑素类似物。
技术介绍
皮质抑素家族代表了于2006年首次从海绵单纯伏革菌(Corticiumsimplex)中分离出的一组抗血管生成的甾体生物碱。参见例如，Aoki等，JACS(2006)128:3148–9。该家族最初分为四种化合物：皮质抑素A、皮质抑素B、皮质抑素C和皮质抑素D，它们在D环取代方面有所不同。初始研究表明，所有四种化合物都是人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的有效抑制剂，其中皮质抑素A显示出最强的抗增殖活性(IC50＝1.8nM)。从Aoki的最初工作至今，这些天然产物一直是研究的主题，特别是在全合成和新合成生物活性类似物的开发方面。Shair等，Nature(2015),526:273-276，“MediatorKinaseInhibitionFurtherActivatesSuper-Enhancer-AssociatedGenesinAML”描述了皮质抑素A对CDK8和CDK19的抑制激活急性髓性白血病(ML)中的超增强子相关基因。超增强子相关基因的激活引起包括CEBPA、IRF8、IRF1和ETV6在内的若干肿瘤抑制和谱系控制转录因子的上调。此外，已显示白血病细胞对超增强子相关基因的剂量敏感。总之，这些观察结果表明CDK8和CDK19是用于治疗AML和经延伸通过类似机制起作用的其他异常细胞增殖的药理学相关靶标。皮质抑素A(CA)是目前天然存在的皮质抑素家族中针对细胞周期蛋白依赖性激酶8(CDK8)和细胞周期蛋白依赖性激酶19(CDK19)的最具选择性的成员，这两种激酶共同激活在许多RNA聚合酶II依赖性基因的调节中有所涉及的介体复合物(Mediatorcomplex)。已经表明，通过使用皮质抑素A抑制CDK8和CDK19，可以减轻急性髓细胞白血病(AML)发展。Baran等，JACS(2008),130:7241-7243，题为“Synthesisof(+)-CortistatinA”描述了一种由已经含有皮质抑素A的70％所需碳原子和相应对映体纯手性的泼尼松起始合成皮质抑素A的半合成途径。合成过程利用同型(氧化态保守)级联来构建9-(10,19)-迁-雄甾烷骨架以及先前未报道的醇引导的二溴化反应，从而以约3％总产率提供皮质抑素A。该合成连同A环中的3-取代氨基衍生物描述于题为“Synthesisof(+)CortistatinAandRelatedCompounds”的美国专利8,642,766中。皮质抑素在抑制逆转录病毒复制中的应用描述于题为“InhibitorsofRetroviralReplication”的WO2012/096934中。Nicolaou等，Angew.Chem.Int.Ed.(2008),47:7310-7313，题为“TotalSynthesisof(+)-CortistatinA”的出版物描述了利用Sonogashira偶联以及Suzuki-Miyaura偶联由对映体富集的双环烯酮(以下示出)起始合成皮质抑素A的全合成途径。Shair等，JACS(2008),130:16864-16866，题为“EnantioselectiveSynthesisof(+)-CortistatinA,aPotentandSelectiveInhibitorofEndothelialCellProliferation”的出版物描述了由不同的双环烯酮(以下示出)起始的皮质抑素A的对映选择性合成，所述双环烯酮是由Hajos-Parrish酮两步衍生的。该合成利用与跨环醚化反应联合的高度非对映选择性aza-Prins环化反应。合成也可以以这样的方式设计，即可以探索A、B、C和D环对皮质抑素A的抗血管生成活性的贡献。Myers等，NatureChemistry(2010),2:886-892，题为“SynthesisofCortistatinsA,J,K,andL”的出版物描述了皮质抑素家族的A、J、K和L成员的合成。该合成的特征在于一中间体(以下示出)，其可在几步内衍生为皮质抑素A、J、K或L。该中间体以9个步骤合成，并在包括加入7-异喹啉基有机金属中间体然后脱保护的3或4步骤序列中转化为最终的皮质抑素。由Flyer等提交且转让给哈佛学院院长等的题为“CortistatinAnalogsandSynthesisThereof”的美国专利9,127,019描述了具有通式I的皮质抑素A、J、K和L的类似物及其盐，以及其合成，其中R1、R2、R3、R4、n和m如其中所描述。由Shair等提交且同样转让给哈佛学院院长等的题为“CortistatinAnalogsandSynthesesandUsesThereof”的WO2015/100420描述了皮质抑素的其它类似物和包括以下所示的式A和式E的式I各种子式的改进的模块化合成，其中使用的变量如其中所定义。由Shair等提交且转让给哈佛学院院长等的题为“TargetedSelectionofPatientsforTreatmentwithCortistatinDerivatives”的WO2016/182904描述了采用皮质抑素类似物治疗的患者的选择。由Shair等提交且转让给哈佛学院院长等的题为“CortistatinAnalogues,Syntheses,andUsesThereof”的WO2016/182932描述了另外的皮质抑素类似物。皮质抑素A和皮质抑素A类似物的其他合成和生物学描述已经描述于：Chiu等，Chemistry(2015)，21:14287-14291,题为“FormalTotalSynthesisof(+)-CortistatinsAandJ”；Valente等，CurrentHIVResearch(2015),13:64-79，题为“Didehydro-CortistatinAInhibitsHIV-1TatMediatedNeuroinflammationandPreventsPotentiationofCocaineRewardinTatTransgenicMice”；Motomasa等，Chemical&Pharma.Bulletin(2013),61:1024-1029，题为“SyntheticStudiesofCortistatinAAnalogfromtheCD-ringFragmentofVitaminD2”；Valente等，CellHost&Microbe(2012),12:97-108，题为“AnAnalogoftheNaturalSteroidalAlkaloidCortistatinAPotentlySuppressTat-dependentHIVTranscription”；Motomasa等，ACSMed.Che本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.选自以下的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.23 US 62/387,246;2016.02.19 US 62/297,4941.选自以下的化合物：或其药学上可接受的盐。2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物B或其药学上可接受的盐。3.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物C或其药学上可接受的盐。4.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物D或其药学上可接受的盐。5.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物B。6.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物C。7.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物D。8.选自以下的化合物：，或其药学上可接受的盐。9.选自以下的化合物：，或其药学上可接受的盐。10.选自以下的化合物：，或其药学上可接受的盐。11.选自以下的化合物：，或其药学上可接受的盐。12.化合物A或其药学上可接受的盐，其中至少一个氢被氘替代13.化合物B或其药学上可接受的盐，其中至少一个氢被氘替代。14.化合物C或其药学上可接受的盐，其中至少一个氢被氘替代。15.化合物D或其药学上可接受的盐，其中至少一个氢被氘替代。16.一种用于治疗患有由CDK8和/或CDK19介导的病症的宿主的方法，其包括向所述宿主施用有效量的选自以下的化合物：或其药学上可接受的盐。17.权利要求16所述的方法，其中所述化合物是化合物B或其药学上可接受的盐。18.权利要求16所述的方法，其中所述化合物是化合物C或其药学上可接受的盐。19.权利要求16所述的方法，其中所述化合物是化合物D或其药学上可接受的盐。20.一种用于治疗患有由CDK8和/或CDK19介导的病症的宿主的方法，其包括向所述宿主施用有效量的选自权利要求8所述的结构的化合物。21.一种用于治疗患有由CDK8和/或CDK19介导的病症的宿主的方法，其包括向所述宿主施用有效量的选自权利要求9所述的结构的化合物。22.一种用于治疗患有由CDK8和/或CDK19介导的病症的宿主的方法，其包括向所述宿主施用有效量的选自权利要求10所述的结构的化合物。23.一种用于治疗患有由CDK8和/或CDK19介导的病症的宿主的方法，其包括向所述宿主施用有效量的选自权利要求11所述的结构的化合物。24.权利要求16所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·D·夏尔，H·E·佩利施，
申请(专利权)人：哈佛学院院长等，
类型：发明
国别省市：美国,US