两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途技术

本申请提供一种式IV化合物和一种式V化合物及其制备方法。本申请还提供式IV化合物和式V化合物用于合成布瓦西坦的合成方法。本申请所述方法涉及的原料易得且价格便宜，可制备出高光学纯度的布瓦西坦。

Two compounds and their preparation methods and their use in the synthesis of

The present invention provides a IV compound and a V compound and a preparation method thereof. The IV compound and V compound are also used for the synthesis of the cloth. The raw material involved in the method described in the present application is easy to obtain and cheap, and can be used to prepare high optical purity buvacetam.

【技术实现步骤摘要】
两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途本申请是申请日为2015年5月25日，申请号为201510271449.6，专利技术名称为“一种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途”的申请的分案申请。
本申请涉及药物合成领域，具体地，涉及两种化合物及其制备方法和其在合成布瓦西坦中的用途。本申请还涉及一种合成布瓦西坦的方法。
技术介绍
癫痫是神经系统的常见病，在人群中的发病率为0.6％～1.1％，其中60％～70％的患者在服用抗痫药物时仍会发作，导致一部分患者自行停止药物治疗。目前我国有约600万以上的癫痫患者，每年新发癫痫患者65万～70万，大约25％为难治性癫痫。虽然目前癫痫的诊疗取得了很大的进展，但难治性癫痫患者的数量却在日益增多。广义难治性癫痫是指使用目前的抗癫痫药物(AEDs)规范治疗，不能终止其发作或已被临床证实是难治的癫痫及癫痫综合征。布瓦西坦(Brivaracetam)是一个新型的高亲和力的突触囊泡蛋白2A配体，可抑制神经元电压依赖性钠通道，用于治疗难治性癫痫部分性发作。布瓦西坦的II期，III期临床试验皆有较好的疗效。布瓦西坦的主要不良事件的发生率与安慰剂组的发生率相似，均为轻度至中度的疲劳、头痛、鼻咽炎、恶心、嗜睡和头晕。无患者因不良事件而中断治疗。结果表明布瓦西坦片在辅助治疗年龄为16～65岁的难治性癫痫部分性发作患者中是有效的且耐受性良好。总体而言，布瓦西坦是继左乙拉西坦之后的一个前景十分良好的第三代抗癫痫类药物。目前为止，关于布瓦西坦合成的国内专利还未见报道。国外相关专利报道也不多，诸如专利US6,784,197,US7,629,474，US8,957,226，US8,338,621，US8,076,493及其相关专利报道了布瓦西坦的合成，其中US6,784,197,US7,629,474报道了以下的合成路线：US8,957,226(实施例1,3)和US8,338,621(实施例4,11)报道了以下的合成路线：Kenda等(JournalofMedicinalChemistry,2004,47,530)报道了如下合成路线：上述几种路线都未曾构建丁内酰胺上正丙基的手性中心，而是在最终产物中通过手性高效液相纯化的方法得到光学纯度的布瓦西坦，原料的利用并不经济。因此，存在对简单且成本有效的制备布瓦西坦的方法的需求，以得到高光学纯度的布瓦西坦。
技术实现思路
本申请的目的是提供一种通式I化合物及其制备方法。本申请的又一目的是提供通式I化合物用于合成以式VII布瓦西坦的用途。本申请的再一目的是提供一种合成式VII布瓦西坦的方法。一方面，本申请提供一种化合物，所述化合物具有式I的结构：其中，R为C1-20烃基。其中，术语“C1-20烃基”包括C1-20烷基、C1-20烯基、C1-20炔基及芳基等，芳基可以包括苯基、苄基或其他芳基基团。优选地，C1-20烃基为甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基。而且，本领域的技术人员将理解的是，式I化合物仅要求4-位正丙基为(R)构型，而对其3-位酯基的构型并无特定要求，因此其3-位酯基可以为(R)或(S)构型，或者3-位酯基为(R)和(S)构型式两者。另一方面，本申请提供制备式I化合物的方法，所述方法包括通过式II化合物制备式I化合物的步骤：其中，R为C1-20烃基。本领域技术人员将理解的是，可以通过本领域已知的开环方法以由式II化合物制备式I化合物，比如通过使式II化合物与乙基金属试剂反应。在一个具体实施方式中，可以在-78℃到200℃的温度下，在非质子有机溶剂中，使式II化合物与乙基金属试剂反应制备式I化合物，其中乙基金属试剂的使用摩尔当量可以在1-5之间，优选地，所述乙基金属试剂可以选自乙基溴化镁、乙基氯化镁、二乙基锌、乙基锂和二乙基铅中的一种或更多种，更优选地，所述乙基金属试剂可以与碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌联合使用，反应中碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌的使用摩尔当量可以在0.01-2之间；优选地，所述非质子有机溶剂可以选自四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或更多种。又一方面，本申请提供上述式I化合物用于合成如下式VII的布瓦西坦的用途在一个具体实施方式中，可以由式I化合物合成式III化合物，然后由式III化合物设计合成式VII布瓦西坦，其中，R为C1-20烃基。在一个具体实施方式中，可以在水溶性的高沸点有机溶剂与水的混合物中，在盐或碱的作用下，在50℃-200℃的温度范围内使式I化合物经历脱酯基反应以得到式III化合物，其中盐或碱的使用摩尔当量在0.01-10之间；优选地，所述盐选自氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化镁和溴化锂中的一种或更多种，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或更多种，所述水溶性的高沸点有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜和4-甲基-2-戊醇中的一种或更多种；或，如果R含有不饱和部分，使式I化合物首先通过金属催化脱除R基团，然后在25℃-200℃的温度范围内经脱羧反应得到式III化合物；优选地，脱酸反应是在选自甲苯、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种中进行的。关于金属催化，本领域的技术人员将理解的是，可通过本领域已知的金属催化方法来进行，且催化剂可以为Pd，Pt，Ni，三苯基膦钯等金属催化剂，具体方法可参考ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEdition.TheodoraW.Greene,PeterG.M.Wuts,1999,JohnWiley&Sons,Inc.,第5章等。在其他方面，本申请提供一种合成式VII布瓦西坦的方法，所述方法包括如下步骤：其中，R为C1-20烃基，优选地，R为甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基，更优选地R为乙基；R1为H或C1-20烃基，优选地，R1为甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基，更优选R1为乙基；且X为氯、溴、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基，优选地X为溴。其中，本领域的技术人员可以根据方法中涉及的反应类型来合理选择R、R1或X。比如，R可以为不影响脱羧反应的任意C1-20烃基；R1可以为能够形成开环成酯的任意C1-6烷基，其取决于用于开环反应的醇类；且X可以是任意的离去基团，比如氯、溴、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。在一些具体实施方式中，R可以为甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基。在一些具体实施方式中，R和R1可以为乙基，且X可以为溴。本领域的技术人员还将理解的是，根据以上所述的合成路线，本领域的技术人员完全能够根据其技术常识及常规技术手段，通过合理选择本领域已知的原料及合成方法来获得所需要的产物。在一个具体实施方式中，各反应步骤的反应条件可以是：由式II化合物制备式I化合物：在-78℃到200℃的温度下，在非质子有机溶剂中，使式II化合物与乙基金属试剂反应制备式I化合物，其中乙基金属试剂的使用摩尔当量可以在1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，所述化合物具有式IV的结构：

【技术特征摘要】
1.一种化合物，所述化合物具有式IV的结构：R1为H或C1-20烃基，且X为氯、溴、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为H、甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基，且X为氯、溴或碘。3.如权利要求1所述的化合物，其中R1为H、甲基或乙基，且X为氯、溴或碘。4.一种化合物，所述化合物具有式V的结构：R1为H或C1-20烃基。5.如权利要求4所述的化合物，其中R1为H、甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、异丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基。6.如权利要求4所述的化合物，其中R1为H、甲基或乙基。7.一种制备如权利要求1-3中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括如下步骤：其中，R1为氢或C1-20烃基；且X为氯、溴、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基。8.根据权利要求7所述的方法，其中在有机溶剂1中，使式III化合物与三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷、氢溴酸、盐酸或氢碘酸进行开环反应，以得到式IV化合物；或使式III化合物在碱性条件下水解开环，然后在有机溶剂1中与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、或对硝基苯磺酰氯反应，以得到式IV化合物；优选地，所述有机溶剂1选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氯甲烷、乙腈或C1-20烃基醇中的一种或更多种，水解开环的碱性条件是通过添加氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂来实现的。9.一种制备如权利要求4-6中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括如下步骤：其中，R1为氢或C1-20烃基；且X为氯、溴、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基。10.根据权利要求9所述的方法，其中在通过碱性化合物形成的碱性条件下，在有机溶剂2中，在25℃-200℃的温度下，使式IV化合物与(S)-2-氨基-丁酰胺或其盐反应制备式V化合物，其中碱性化合物的使用摩尔当量在1-5之间，(S)-2-氨基丁酰胺或其盐的使用摩尔当量在0.5-5之间，优选地，所述有机溶剂2选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜中的一种或更多种，所述碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂或二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或更多种。11.一种由式III化合物制备式VII化合物布瓦西坦的方法：12.根据权利要求11所述的方法，其中所述方法包括：(1)由式III化合物制备如权利要求1-3中任一项所述的式IV化合物：在有机溶剂1中，使式III化合物与三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷、氢溴酸、盐酸或氢碘酸进行开环反应，以得到式IV化合物；或使式III化合物在碱性条件下水解开环，然后在有机溶剂1中与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、或对硝基苯磺酰氯反应，以得到式IV化合物；优选地，所述有机溶剂1选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氯甲烷、乙腈或C1-20烃基醇中的一种或更多种，水解开环的碱性条件是通过添加氢氧化钠、氢氧化钾、氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：李丕旭，王鹏，魏强，
申请(专利权)人：苏州鹏旭医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32