一种氯甲基六氟异丙醚的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种氯甲基六氟异丙醚的制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及一种氯甲基六氟异丙醚的制备方法，其中反应使用的溶剂包含氯甲基六氟异丙醚。本制备方法引入自身产物作溶剂，不但解决了反应过程中反应体系产生的固化现象，还大大提高了产物的纯度，利于工业化生产。

Preparation of chloromethyl six fluoro isopropyl ether

The invention relates to a preparation method of chloromethyl six fluoro isopropyl ether. In particular, the invention relates to a preparation method of chloromethyl hexafluoroisopropyl ether, wherein the solvent used in the reaction includes chloromethyl hexafluoroisopropyl ether. By introducing its own products as solvents, the method not only solidifies the curing phenomena of the reaction system in the reaction process, but also greatly improves the purity of the product and is conducive to industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种氯甲基六氟异丙醚的制备方法
本专利技术涉及一种氯甲基六氟异丙醚的制备方法以及通过其制备七氟烷的方法。
技术介绍
七氟烷(氟甲基-1,1,1,3,3,3-六氟异丙基醚)为一种卤代挥发性麻醉剂，因其起效快、副作用小的优点而广泛应用于临床。而氯甲基六氟异丙醚是合成七氟烷的重要中间体。US6100434报道了以六氟异丙醇为原料，在无水三氯化铝及三聚甲醛存在下制备氯甲基六氟异丙醚的方法。我们发现，由于该方法反应时不加入溶剂，在制备氯甲基六氟异丙醚的过程中反应体系存在固化现象，特别是工业性放大生产过程中固化现象更为明显，反应甚至无法进行。同时即使投料量较小时，虽然固化现象不明显，但反应收率也不高。另外，反应还容易产生杂质2,2'-[亚甲基双(氧基)]双-(1，1，1，3，3，3-六氟丙烷)(以下简称缩醛杂质)，制备得到的氯甲基六氟异丙醚产物纯度较低。CN101535231A报道了以六氟异丙醇为原料与三聚甲醛等价物、强酸和氯化剂反应制备氯甲基六氟异丙醚的方法。CN101381289A报道了以六氟异丙醇、甲醛等同物、强酸、三氯化铝、金属氟化物等为原料反应生成氯甲基六氟异丙醚，不经纯化直接合成七氟烷的方法。该方法引入浓硫酸等强酸做催化剂，由于反应过程中不经纯化分离，强酸始终存在于反应体系中。因此强酸容易与聚乙二醇在加热过程中反应生成杂质，也会与金属氟化物反应生成剧毒氟化氢，还会与产物七氟烷作用导致七氟烷降解，使得终产品含有大量杂质，不适合工业化生产。尽管现有技术中公开了多种氯甲基六氟异丙醚的制备方法，但大多存在不足，不能满足工业化生产的要求。因此，急需一种能够防止反应体系固化、产物杂质少且能够工业化生产的氯甲基六氟异丙醚合成工艺。
技术实现思路
本专利技术一方面提供了一种氯甲基六氟异丙醚的制备方法，包括将六氟异丙醇、氯化试剂、甲基化试剂和反应溶剂混合反应的步骤，其中反应溶剂包含氯甲基六氟异丙醚。所述反应溶剂中的氯甲基六氟异丙醚与六氟异丙醇的重量比为0.2:1～1:1。所述的氯化试剂可以是三氯化铝或三氯化磷。所述的氯化试剂与六氟异丙醇的摩尔比为1:1～1.4:1。所述的甲基化试剂可以是常规的甲基化试剂，例如可以是甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛中的一种或多种。所述的甲基化试剂与六氟异丙醇的摩尔比为1:1～1.2:1。其中，反应的温度没有特别限制，可以是0～35℃。所述的反应溶剂包含氯甲基六氟异丙醚是指氯甲基六氟异丙醚作为溶剂在反应初始就存在于反应体系中。所述的反应溶剂还可以包含其他常规溶剂。进一步的，所述反应中不加入浓硫酸。进一步的，所述反应中不加入强酸。所述强酸可以是浓硫酸、发烟硫酸、浓磷酸、三氟甲磺酸中的一种或多种。进一步的，所述氯甲基六氟异丙醚的制备方法还包括分离生成的氯甲基六氟异丙醚的步骤。本专利技术另一方面提供了一种制备七氟烷的方法，包括根据本专利技术所述的方法制备氯甲基六氟异丙醚的步骤。所述制备七氟烷的方法还可包括将氯甲基六氟异丙醚与氟化物反应的步骤，其中反应可在存在或不存在催化剂的条件下进行，所述的催化剂可以是醚类、聚醚类、冠醚类、醇类或多羟基化合物，例如可以是乙二醇、18-冠醚-6、二甘醇、三甘醇、季戊四醇，1，2，3-丙三醇，三(2-羟乙基)胺和多羟基糖类化合物的任一种或其组合，所述的多羟基糖类化合物可以是甘露醇，赤藓糖醇或山梨糖醇；优选季戊四醇或1，2，3-丙三醇中的一种或多种。催化剂的用量可以为氯甲基六氟异丙醚的重量的3％～80％。所述的氟化物选自氟化钙，氟化钾，氟化钠，氟化铯或氟化铵等金属氟化物或其它常态下以固态形式存在的氟化物盐，优选为氟化钾。氯甲基六氟异丙醚和氟化物之间的摩尔比例选自1:1～1:5。所述的氯甲基六氟异丙醚与氟化物的反应可在没有溶剂或存在反应溶剂的条件下进行，其中反应溶剂可以是聚乙二醇、环丁砜、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或水中的一种或多种，优选聚乙二醇、环丁砜或水中的一种或多种。本专利技术另一方面还提供了一种制备包含七氟烷的药用制品的方法，包括将根据本专利技术所述的制备七氟烷的方法所得的七氟烷加入到药用容器中。为了适合放大工业性生产，本专利技术制备方法在制备氯甲基六氟异丙醚时加入了自身产物作溶剂，不但解决了放大生产中存在固化现象，同时有利于反应过程中传质和传热，使反应更易进行；还避免了使用其它溶剂带来分离难题而导致的其它杂质的存在。最终制备得到的氯甲基六氟异丙醚纯度大大提高，缩醛杂质含量大大降低，同时也使得后续制备七氟烷产品的纯化难度降低，制得的七氟烷纯度满足药用要求。具体实施方式以下将结合具体实例详细地解释本专利技术，使得本专业技术人员更全面地理解本专利技术具体实例仅用于说明本专利技术的技术方案，并不以任何方式限定本专利技术。实施例1在1000L反应釜中加入310kg三氯化铝和溶剂氯甲基六氟异丙醚210kg，降温至-5℃～0℃，在搅拌下滴加300kg六氟异丙醇，滴完后继续搅拌0.5小时，再加入56.8kg多聚甲醛，反应温度低于35℃，继续反应17小时。降温0℃以下，滴加6mol/L盐酸600L，滴加盐酸过程温度不超过15℃。将有机层分离，再用600L水洗涤两次，得氯甲基六氟异丙醚352.0kg，GC纯度为99.1％(其中缩醛杂质含量为0.8％)，收率为91.1％。实施例2在1000L反应釜中，加入450kg环丁砜，105kg氟化钾和30kg季戊四醇，再加入140kg氯甲基六氟异丙醚和25kg纯化水。加热，在97～102℃反应10小时，冷却降温，加入150kg纯化水，蒸馏得七氟烷粗品105.0kg，精馏得七氟烷成品64.0kg，GC纯度99.991％。实施例3：按照US6100434方法在200L反应釜中加入50kg三氯化铝，降温至-5℃～0℃，在搅拌下滴加63kg六氟异丙醇，滴完后继续搅拌0.5小时，再加入12kg多聚甲醛，反应温度低于35℃，继续反应17小时。降温0℃以下，滴加6mol/l盐酸100L(过程有固化现象)，滴加盐酸过程温度不超过15℃。将下层有机层再用100L水洗涤两次，得氯化物69.9kg，GC纯度为87.0％(其中缩醛杂质含量为12％)，收率为86.1％。由于已根据其特殊的实施方案描述了本专利技术，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本专利技术的范围内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氯甲基六氟异丙醚的制备方法，包括将六氟异丙醇、氯化试剂、甲基化试剂和反应溶剂混合反应的步骤，其中反应溶剂包含氯甲基六氟异丙醚。

【技术特征摘要】
2017.04.06 CN 20171021960341.一种氯甲基六氟异丙醚的制备方法，包括将六氟异丙醇、氯化试剂、甲基化试剂和反应溶剂混合反应的步骤，其中反应溶剂包含氯甲基六氟异丙醚。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂中的氯甲基六氟异丙醚与六氟异丙醇的重量比为0.2:1～1:1。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的氯化试剂选自三氯化铝或三氯化磷，氯化试剂与六氟异丙醇的摩尔比优选为1:1～1.4:1。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的甲基化试剂选自甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛中的一种或多种，甲基化试剂与六氟异丙醇的摩尔比优选为1:1～1.2:1。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应中不加入浓硫酸。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应中不加入强酸。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：周庆海，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，江苏盛迪医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32