一种降低阿尔维林中N-乙基-3-苯基丙胺残留的方法技术

本发明专利技术涉及一种降低阿尔维林中N‑乙基‑3‑苯基丙胺残留的方法，属于一种化合物的除杂方法。将含有杂质N‑乙基‑3‑苯基丙胺的中间体阿尔维林粗品溶于水不溶性有机溶剂中，以合适pH的水溶液，对有机层进行萃取，弃去水层；有机层干燥、过滤、减压蒸干溶剂。本发明专利技术首次对中间体阿尔维林中杂质N‑乙基‑3‑苯基丙胺的残留问题，给出了明确的、简便易行的、结果可靠的解决方案，从而确保后续生产的原料药枸橼酸阿尔维林具有较高的品质，残留量不超过0.15％，本方法简便易行、成本低廉、废弃物少，适于工业化推广。

A method for reducing residues of N- ethyl -3- phenylalanine in alfin

The invention relates to a method for reducing the residue of N_ethyl_3_phenylpropylamine in alverine, and belongs to a method for removing impurities of compounds. The crude alverine, an intermediate containing impurity N_ethyl_3_phenylpropylamine, was dissolved in water-insoluble organic solvents. The organic layer was extracted with a suitable pH aqueous solution, and the water layer was discarded. The organic layer was dried, filtered and decompressed to dry the solvent. For the first time, the invention provides a clear, simple and reliable solution to the residue problem of impurity N_ethyl_3_phenylpropylamine in the intermediate alverine, thereby ensuring that the following raw material drug alverine citrate has high quality and the residue does not exceed 0.15%. The method is simple and feasible. Low cost, less waste, suitable for industrial extension.

【技术实现步骤摘要】
一种降低阿尔维林中N-乙基-3-苯基丙胺残留的方法
本专利技术属于一种化合物的除杂方法，具体是指一种高效、廉价、便捷、低能耗、适于工业化的从阿尔维林(式I)中显著降低杂质N-乙基-3-苯基丙胺(式II)残留的纯化方法。
技术介绍
枸橼酸阿尔维林(alverinecitrate)，是由英国Norgine公司研发的一种具有高选择性的钙离子通道调节剂。1996年首次在英国上市，主要用于治疗易激性肠综合征、肠痉挛、腹痛和由憩室病引起的疼痛、胆道痉挛，以及泌尿道结石或感染引发的痉挛性疼痛等。阿尔维林(式I)，是合成枸橼酸阿尔维林的重要中间体(Scheme1所示)。而化合物N-乙基-3-苯基丙胺(式II)，作为原料药枸橼酸阿尔维林的主要检测杂质之一，在《欧洲药典》及《英国药典》中均有严格要求(《英国药典2017版》和《欧洲药典9.0版》中均要求：杂质N-乙基-3-苯基丙胺(式II)的最高残留限量不得超过0.15％，用气相色谱法测定)。杂质N-乙基-3-苯基丙胺(式II)是在中间体阿尔维林(式I)的合成过程中引入的。如果中间体阿尔维林(式I)制备过程中后处理方法不当，导致合成原料药枸橼酸阿尔维林所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种降低阿尔维林中N‑乙基‑3‑苯基丙胺残留的方法，其特征在于，包括下列步骤：(1)将含有杂质N‑乙基‑3‑苯基丙胺的中间体阿尔维林粗品溶于水不溶性有机溶剂中，所用有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正丁醇、甲苯、二甲苯、C7‑C12的脂肪烷烃或脂肪烯烃中的一种或几种；(2)以合适pH的水溶液，对有机层进行萃取，弃去水层；(3)任选的，重复步骤(2)1次以上；(4)有机层干燥、过滤、减压蒸干溶剂。

【技术特征摘要】
1.一种降低阿尔维林中N-乙基-3-苯基丙胺残留的方法，其特征在于，包括下列步骤：(1)将含有杂质N-乙基-3-苯基丙胺的中间体阿尔维林粗品溶于水不溶性有机溶剂中，所用有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正丁醇、甲苯、二甲苯、C7-C12的脂肪烷烃或脂肪烯烃中的一种或几种；(2)以合适pH的水溶液，对有机层进行萃取，弃去水层；(3)任选的，重复步骤(2)1次以上；(4)有机层干燥、过滤、减压蒸干溶剂。2.根据权利要求1所述的一种降低阿尔维林中N-乙基-3-苯基丙胺残留的方法，其特征在于：所述的阿尔维林粗品中N-乙基-3-苯基丙胺含量为0.3％～10.0％。3.根据权利要求1所述的一种降低阿尔维林中N-乙基-3-苯基丙胺残留的方法，其特征在于：步骤(1)中有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正丁醇中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的一种降低阿尔维林中N-乙基-3-苯基丙胺残留的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的阿尔维林粗品与有机溶剂的质量比为1:1～50。5.根据权利要求1所述的一种降低阿尔维林中N-乙基-3-苯基丙胺残留的方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙凯，李亚男，赵文成，张晓辰，王熙玮，田立，吴鑫星，焦魁良，张亚非，杨蕾，
申请(专利权)人：吉林大学，石药集团恩必普药业有限公司，
类型：发明
国别省市：吉林,22