一种化合物在治疗或预防高原病中的用途制造技术

本发明专利技术提供了一种具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗高原病的药物组合物中的用途，所述的高原病选自在海拔2000m以上的高原环境下产生的急性高原病和慢性高原病。

Use of a compound in the treatment or prevention of altitude sickness

The present invention provides the use of a compound with general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of altitude sickness. The altitude sickness is selected from acute altitude sickness and chronic altitude sickness produced at altitude above 2000 m.

【技术实现步骤摘要】
一种化合物在治疗或预防高原病中的用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途。
技术介绍
高原反应即高原病，是人到达一定海拔高度后，身体为适应因海拔高度而造成的气压差、含氧量少、空气干燥等的变化而产生的自然生理反应。高原反应的症状一般表现为头疼、心慌、疲倦、胸闷、气短、呕吐、食欲减退、抽搐、意识恍惚、认知能力骤降等。体征为心率加快、呼吸加深、血压轻度异常、颜面或四肢水肿、口唇紫绀等。目前预防和调治高原反应的多为红景天、高原宁、西洋参、丹参丸、百服宁等药品或相关保健品。例如专利CN103829245A、CN103948896A、CN104274808A、CN104288262A、CN104288735A、CN104288476A、CN104721202A、CN104706771A、CN105168308A、CN105193839A等，但是这些药品或食品存在见效慢、副作用多等缺陷。本专利技术人惊奇的发现一类内皮素-1受体ETAR、ETBR双拮抗剂类化合物，其在治疗或预防高原病方面具有显著的疗效。专利WO2002/053557公开了一种新颖的磺酰胺类化合物及其作为活性组分在制备治疗高血压、局部缺血、血管痉挛、心绞痛、癌、偏头痛、哮喘、高血脂或炎性疾病等药物组合物中的应用。但未公开其在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途。马西替坦，即N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺，是一种强效且口服有效的内皮素-1受体ETAR、ETBR双拮抗剂，可有效抑制ET-1(内皮素-1)引起的缩血管效应，同时抑制肺血管平滑肌细胞增生，改善血管壁增厚、管腔狭窄。例如：专利CN102510719A公开了马西替坦用于与细胞毒性化学治疗剂组合预防或治疗脑转移。专利CN103327975A公开了马西替坦用于治疗恶性神经胶质瘤，尤其是多形性成胶质母细胞瘤。专利CN104411691A公开了马西替坦晶体及其制备方法、其药物组合物在制备治疗高血压、肺动脉高压的药物中的用途。但均未公开本专利技术所述的化合物在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途。
技术实现思路
本专利技术提供了一种符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途；其中，R1和R4独立的选自氢；C1-C4烷基；苯基或被C1-C4烷基取代的苯基；苯并二氧基；包含1-4个氮原子的六元芳香环，其中六元芳香环任选的被C1-C4烷基取代；或R1和R4一起形成除环中已有氮原子，还包含选自氮原子、氧原子及硫原子的饱和六元环；R2选自卤原子；R3选自卤原子；X选自苯环；或者键。优选的，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)3C-、CH3CH2CH(CH3)-或(CH3)2CH-CH2-。优选的，所述卤原子选自F、Cl、Br或I。优选的，所述的“包含1-4个氮原子的六元芳香环”选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、三嗪基，所述的吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基或三嗪基的六元环可以被低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、氨基、氨基-低级烷基、卤基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧酰胺基、硫代酰胺基、氰基或其他杂芳基取代。其中，所述的“低级”指包含1-7个碳原子，优选为1-4个碳原子的直链或支链基团。所述的“低级烷基”基团选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基。所述的“低级烷氧基”选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。所述的“低级链烯基”选自乙烯基、丙烯基、丁烯基或2-甲基丙烯基。优选的，所述通式I的化合物中R1选自氢或C1-C4烷基；R2选自卤原子；R3选自卤原子；R4选自氢或C1-C4烷基；X选自苯环。在本专利技术的一个具体实施方式中，所述通式I的化合物中R1选自CH3CH2CH2-；R2选自Br；R3选自Br；R4选自氢；X选自苯环，其结构式如下：本专利技术所述的符合通式I化合物的制备方法，包括如下步骤：1)将式II化合物与式III化合物发生取代反应，得到式IV化合物；2)将式IV化合物在强碱存在下与式V化合物(乙二醇)发生取代反应，得到式VI化合物；。3)将式VI化合物在强碱存在的条件下与式VII化合物发生取代反应1h，得到通式I化合物。优选的，所述步骤1)中反应温度为30-50℃，反应时间为5-7h，反应溶剂选自四氢呋喃或甲苯。优选的，所述步骤2)中反应温度为100-110℃，反应时间为5-7h，反应溶剂选自甲苯或四氢呋喃，所述强碱选自甲醇钠、叔丁醇钾或氢化钠，所述强碱与式IV化合物的摩尔比为4.5-5.5：1。优选的，所述步骤3)中反应温度为40℃-50℃，反应溶剂选自甲苯或四氢呋喃，所述强碱选自甲醇钠、叔丁醇钾或氢化钠，所述强碱与式IV化合物的摩尔比为4.5-5.5：1。本专利技术所述的高原病选自在高原环境下产生的急性高原病和慢性高原病。优选的，所述的急性高原病选自高原昏迷、高原脑水肿、高原肺水肿或脑、肺异常症状同时存在的混合型疾病；所述的慢性高原病选自高原心脏病、高原红细胞增多症、高原高血压、高原低血压或心脏病、红细胞增多症同时存在的混合型疾病。优选的，所述高原病的临床表现选自头疼、头昏、心慌、心率加快、疲倦、胸闷、气短、呼吸加深、恶心、呕吐、失眠、乏力、眼花、嗜睡、食欲减退、抽搐、意识恍惚、手足麻木、唇指发绀、颜面水肿、四肢水肿或认知能力骤降中的一种或两种以上的组合。本专利技术还提供了一种符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备高原环境下保护心肺功能的药物组合物中的用途。优选的，所述通式I的化合物中R1选自氢或C1-C4烷基；R2选自卤原子；R3选自卤原子；R4选自氢或C1-C4烷基；X选自苯环。在本专利技术的一个具体实施方式中，所述通式I的化合物中R1选自CH3CH2CH2-；R2选自Br；R3选自Br；R4选自氢；X选自苯环。本专利技术所述的保护心肺功能为预防或治疗高原环境下心肺损伤和/或血管损伤。优选的，所述的心肺损伤和/或血管损伤为肺动脉高压和/或右室肥厚。本专利技术所述的高原环境为海拔2000m以上，具有低压、缺氧的条件。优选的，所述的高原环境为海拔2700m以上，具有低压、缺氧的条件下。在本专利技术的具体实施方式中，所述的高原环境为海拔5500m以上，具有低压、缺氧的条件下。本专利技术所述的药物组合物中包含作为活性成分的具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐，和药物辅料。优选的，所述的药物辅料选自溶剂、乳化剂、增塑剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、甜味剂或润滑剂中的一种或两种以上的组合。本专利技术所述的溶剂选自水、二氯甲烷、羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、丙酮或乙酸乙酯中的一种或两种以上的组合。优选的，所述的溶剂选自水、羟丙基-β-环糊精或聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯中的一种或两种以上的组合。本专利技术所述的乳化剂选自聚乙二醇油酸酯、聚乙烯醇、甘油硬脂酸酯或吐温-80中的一种或两种以上的组合。优选的，所述的乳化剂选自聚乙烯醇或吐温-80中的一种或其组合。本专利技术所述的增塑剂选自聚乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途；

【技术特征摘要】
1.符合通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防高原病的药物组合物中的用途；其中，R1和R4独立的选自氢；C1-C4烷基；苯基或被C1-C4烷基取代的苯基；苯并二氧基；包含1-4个氮原子的六元芳香环，其中六元芳香环任选的被C1-C4烷基取代；或R1和R4一起形成除环中已有氮原子，还包含选自氮原子、氧原子及硫原子的饱和六元环；R2选自卤原子；R3选自卤原子；X选自苯环；或者键。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述通式I的化合物中R1选自氢或C1-C4烷基；R2选自卤原子；R3选自卤原子；R4选自氢或C1-C4烷基；X选自苯环。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述通式I的化合物中R1选自CH3CH2CH2-；R2选自Br；R3选自Br；R4选自氢；X选自苯环。4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的高原病选自在高原环境下产生的急性高原病和慢性高原病。5.根据权利要求4所述的用途...

【专利技术属性】
技术研发人员：何昆仑，高晓健，张泽宇，刘春蕾，李鑫，李晨，
申请(专利权)人：中国人民解放军总医院，
类型：发明
国别省市：北京,11