作为EGFR抑制剂的喹唑啉类化合物制造技术

本发明专利技术公开了一类新的喹唑啉类化合物，具体公开了式(XV)所示化合物及其药学上可接受的盐。

Quinazoline compounds as EGFR inhibitors

The present invention discloses a new class of quinazoline compounds, specifically compounds shown in formula (XV) and pharmaceutically acceptable salts thereof.

【技术实现步骤摘要】
作为EGFR抑制剂的喹唑啉类化合物
本专利技术涉及一种喹唑啉类化合物作为EGFR抑制剂，用于脑转移癌症的治疗。具体地讲，本专利技术涉及作为治疗脑转移EGFR突变抑制剂的式(XV)化合物或其药学上可接受的盐。
技术介绍
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第一位。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80％，约75％的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。表皮生长因子受体(EGFR)的酪氨酸激酶结构域中的遗传畸变已经被鉴定为NSCLC进展的关键驱动因子之一。EGFR(epidermalgrowthfactorreceptor，简称为EGFR、ErbB-1或HER1)是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一。该家族包括HER1(erbB1，EGFR)、HER2(erbB2，NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)。EGFR是一种糖蛋白，是表皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体，属于酪氨酸激酶型受体，细胞膜贯通，位于细胞膜表面。在配体与表皮生长因子受体(EGFR)结合后，受体发生了二聚作用，二聚作用既包括两个同种受体分子的结合(同源性二聚作用)，也包括人类EGF相关性受体(HER)酪氨酸激酶家族中的不同成员的结合(异源性二聚作用)。EGFR二聚后可以激活它位于细胞内的激酶通路，包括Y992,Y1045,Y1068,Y1148和Y1173等激活位点。这个自磷酸化可以引导下游的磷酸化，包括MAPK，Akt和JNK通路,诱导细胞增殖。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR的过表达或突变激活涉及许多人类恶性肿瘤的发展和进展，目前已经开发了许多小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)以靶向EGFR的ATP结合区。这些抑制剂中部分已被批准用于临床应用。然而，EGFR-TKI耐药可能最终在不同的治疗时期后发展，并且约三分之一的患者在获得EGFR-TKI耐药性后发展CNS转移。脑转移已经成为肺癌病程中的主要死亡原因，有报道肺癌脑转移的发生率高达30％～50％。肺癌发生脑转移后，提示病变进入晚期，不经治疗的脑转移患者平均生存期仅1～2个月。肺癌脑转移治疗主要方法是手术、放疗、药物治疗(包括靶向药物和化疗)。对于有脑转移症状的患者，选择性使用放射治疗和手术仍然是治疗的主要但提供有限的好处。手术主要用于单个肿瘤或危重时抢救治疗。放疗和药物治疗是主要方法。全脑放疗现已成为脑转移瘤的标准治疗方案，尤其适合于多发性脑转移瘤及年龄大、全身情况差的患者。放射治疗可以帮助患者起到缓解症状的作用，总的缓解率为88％。全脑放疗可有效地改善患者的神经症状和功能，提高生存质量及中位生存期3～6个月。但由于有血脑屏障(BBB)的存在，很多药物不能达到有效治疗浓度，所以这些药物不能满足市场需求。血脑屏障(BBB)位于脑和脑组织的毛细血管之间的界面，具有非常复杂的多细胞组织，包括排列血管的脑内皮细胞并形成脑毛细血管内皮以及周围细胞，包括周细胞，星形胶质细胞和神经元。BBB为CNS内的细胞提供了完全自主的环境，使得能够选择性地获得所需的营养物质和激素，同时去除废物并减少对潜在有害的外源物质的暴露。大多数CNS药物是通过跨细胞被动扩散途径穿过BBB的小分子。为了在CNS和外周环境中实现功效，有必要设计具有足够能力穿过BBB以达到在脑部具有有效治疗浓度的EGFR抑制剂。阿斯利康针对脑转移研发的新一代EGFR抑制剂AZD3759，具有良好的治疗脑转移的类药性质，体内外各项PK参数均显示有很好的脑部渗透性；并且PhaseI显示了临床响应率高，对颅外、颅内患者药效均比较明显；厄洛替尼，用于经FDA批准的试剂盒检测证实其肿瘤中存在特定的表皮生长因子受体(EGFR)激活性突变(activatingmutations)的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的初始(一线)治疗。该药同时也已获批用于接受过至少一次化疗方案(二线或三线治疗)后肿瘤已扩散或生长的晚期NSCLC患者的治疗。
技术实现思路
本专利技术提供式(XV)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H或C1-3烷氧基，所述C1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代；R4a、R4b、R4c、R4d和R4e分别独立地选自H、F、Cl、Br、C1-3烷基或乙炔基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；R5a选自H、C1-5烷基或C3-6环烷基，所述C1-5烷基或C3-6环烷基任选被1、2或3个R取代；R5b选自H或C1-5烷基，所述C1-5烷基任选被1、2或3个R取代；和R分别独立地选自F、Cl、Br、OH或NH2。在本专利技术的一些方案中，上述R3选自H或OCH3，所述OCH3任选被1、2或3个R取代。在本专利技术的一些方案中，上述R3选自H、OCH3或OCHF2。在本专利技术的一些方案中，上述R4a、R4b、R4c、R4d和R4e分别独立地选自H、F、Cl、Br、CH3或乙炔基。在本专利技术的一些方案中，上述R5a选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、所述CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、任选被1、2或3个R取代。在本专利技术的一些方案中，上述R5a选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2F、CH2CH2CH3、在本专利技术的一些方案中，上述R5b选自H或CH3，所述CH3任选被1、2或3个R取代。在本专利技术的一些方案中，上述R5b选自H或CH3。在本专利技术的一些方案中，上述结构单元选自在本专利技术的一些方案中，上述结构单元选自在本专利技术的一些方案中，上述R3选自H或OCH3，所述OCH3任选被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。在本专利技术的一些方案中，上述R3选自H、OCH3或OCHF2，其他变量如上述所定义。在本专利技术的一些方案中，上述R4a、R4b、R4c、R4d和R4e分别独立地选自H、F、Cl、Br、CH3或乙炔基，其他变量如上述所定义。在本专利技术的一些方案中，上述R5a选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、所述CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、任选被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。在本专利技术的一些方案中，上述R5a选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2F、CH2CH2CH3、其他变量如上述所定义。在本专利技术的一些方案中，上述R5b选自H或CH3，所述CH3任选被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。在本专利技术的一些方案中，上述R5b选自H或CH3，其他变量如上述所定义。在本专利技术的一些方案中，上述结构单元选自其他变量如上述所定义。在本专利技术的一些方案中，上述结构单元选自其他变量如上述所定义。本专利技术的一些方案中，上述盐选自马来酸盐、甲酸盐和盐酸盐。本专利技术的一个马来酸盐结构如下：本专利技术提供式(XVI)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、C1-3烷基或C1-3烷氧基，所述C1-3烷基或C1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代；R4a、R4b、R4c、R4d和R4e分别独立地选自H、F、Cl、Br或C1-3烷氧基，所述C1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代；R5a选自H或C1-5烷基，所述C1-5烷基任选被1、2或3个R取代；R5b选本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(XV)所示化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
2017.12.29 CN PCT/CN2017/1199931.式(XV)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H或C1-3烷氧基，所述C1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代；R4a、R4b、R4c、R4d和R4e分别独立地选自H、F、Cl、Br、C1-3烷基或乙炔基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代；R5a选自H、C1-5烷基或C3-6环烷基，所述C1-5烷基或C3-6环烷基任选被1、2或3个R取代；R5b选自H或C1-5烷基，所述C1-5烷基任选被1、2或3个R取代；和R分别独立地选自F、Cl、Br、OH或NH2。2.根据权利求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H或OCH3，所述OCH3任选被1、2或3个R取代。3.根据权利求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、OCH3或OCHF2。4.根据权利求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4a、R4b、R4c、R4d和R4e分别独立地选自H、F、Cl、Br、CH3或乙炔基。5.根据权利求1所述的化合物或其药学上可...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘希乐，丁照中，陈曙辉，吴凌云，胡利红，万海文，张路，
申请(专利权)人：南京明德新药研发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32