诺美孕酮醋酸酯晶型I及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种诺美孕酮醋酸酯晶型I及其制备方法和用途，所述晶型I为诺美孕酮醋酸酯无溶剂化物，在约180℃处存在吸热峰，溶解曲线发现诺美孕酮醋酸酯晶型I相对于诺美孕酮醋酸原料药具有更高的溶出度，可提升生物利用度，有利于药物加工和在药物组合物中的使用，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。

I and its preparation and Application

The invention discloses a crystalline form I of norgestrel acetate and its preparation method and application. The crystalline form I is a solventless product of norgestrel acetate, and there is an endothermic peak at about 180 C. The dissolution curve shows that the crystalline form I of norgestrel acetate has a higher dissolution rate than that of norgestrel acetic acid raw material and can enhance biological benefits. Usefulness is beneficial to the processing of drugs and their use in pharmaceutical compositions, and provides qualitative and quantitative information, which is of great significance to further study the efficacy of such solid drugs.

【技术实现步骤摘要】
诺美孕酮醋酸酯晶型I及其制备方法和用途
本专利技术属于生物医药领域，涉及诺美孕酮醋酸酯晶型I及其制备方法和用途。
技术介绍
醋酸诺美孕酮(nomegestrolacetate)为人工合成的17α-羟基-19-去甲-孕酮衍生物，是孕激素类避孕剂。化学名为17α-乙酰氧基-6-甲基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮诺美孕酮用于黄体功能不足、黄体酮缺乏所致疾患，尤其是在更年前期出现的月经不规则、经前综合征及乳房胀痛。可用于痛经、功能性子宫出血、子宫内膜异位、围绝经期综合征、纤维瘤引起的月经过多及使用雌激素引起的人工月经等。醋酸诺美孕酮能与孕激素受体特异性结合，可减少副作用的发生；而且NOMAc无雌激素活性，不影响糖代谢和脂代谢，对肝功能、舒张压和收缩压以及尿液常规指标均无显著影响。近年还有报道，诺美孕酮可用于子宫内膜异位症、子宫内膜癌的治疗，也有报道称诺美孕酮可逆转乳腺癌细胞多药耐药性和抗乳腺癌的作用，为多种疾病的治疗提供了新的途径。药物多晶型通常是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。晶型药物由于具有固体剂型的稳定性、可操作性等方面的优势，因此一直是药物剂型研究的重点，而药物分子不同的固体形态对药物的溶解度、稳定性、溶出速度和生物利用度均有影响。对药物多晶型的研究，可发现有利于发挥药物作用的药物优势晶型，同时根据晶型的特点确定制剂工艺，有效保证生产的批间药物等效性等。目前国内诺美孕酮醋酸酯的晶型研究仍处于空白，且现有的诺美孕酮溶出速率很慢，导致生物利用度低，因此研究美孕酮醋酸酯的晶型I从而改善其性质，提高生物利用度具有重要的意义。
技术实现思路
为了弥补现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种诺美孕酮醋酸酯晶型I，晶型I具有较高的溶出率。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术的第一方面提供了一种诺美孕酮醋酸酯晶型I，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约12.36°、14.83°、19.33°、19.45°、23.90°、23.98°、28.87°、33.69°、33.80°处有特征衍射峰。进一步，所述晶型I使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角还在约12.45°、13.55°、14.92°、19.72°、46.83°处有特征衍射峰。进一步，所述晶型I使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角还在约12.25°、16.01°、16.93°、19.58°、21.90°、22.57°、28.77°、38.80°、43.88°处有特征衍射峰。根据本专利技术第一方面所述的晶型I，其晶胞参数为α＝γ＝90o，β＝93.01(3)o，Z＝2，晶胞体积为进一步，所述晶型I的DSC图谱在约180℃处存在吸热峰。本专利技术的第二方面提供了本专利技术第一方面所述的诺美孕酮醋酸酯晶型I的制备方法，具体步骤为：将诺美孕酮醋酸酯原料药溶解在丁酮的溶液中，升温溶清，反应液降温到0-5℃保持48h，过滤烘干。本专利技术的第三方面提供了本专利技术第一方面所述的诺美孕酮醋酸酯晶型I在制备避孕药物组合物中的应用。本专利技术的第四方面提供了第一方面所述的诺美孕酮醋酸酯晶型I在制备治疗妇科疾病的药物组合物中的应用；其中所述妇科疾病包括月经紊乱、痛经、子宫内膜异位症、经前综合征、乳房痛、绝经期综合征、子宫内膜异位症、子宫内膜癌等。进一步，所述妇科疾病为子宫内膜异位症、子宫内膜癌。本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述的诺美孕酮醋酸酯晶型I，以及药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括(但并不限于)：稀释剂、赋形剂如乳糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、水等、填充剂如淀粉、蔗糖等；粘合剂如单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如干淀粉、海藻酸钠、海带多糖粉末、琼脂粉末、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂季铵化合物、十二烷基硫酸钠等；表面活性剂如聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、十六烷醇等；致湿剂如甘油、淀粉等；吸附载体如淀粉、乳糖、斑脱土、硅胶、高岭土和皂粘土等；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、聚乙二醇、硼酸粉末等。在本专利技术中，药物组合物可以使用不同的添加剂进行制备，例如缓冲剂、稳定剂、抑菌剂、等渗剂、螯合剂、pH控制剂及表面活性剂。本专利技术所述的药物组合物可口服给药、非胃肠道给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻给药、颊给药、阴道给药或通过植入的贮药装置给药。优选口服给药或注射给药。本专利技术的药物组合物可含有任何常用的无毒可药用载体、辅料或赋形剂。在某些情况下，药用酸、碱或缓冲剂可用来调节制剂的pH以提高所配制的化合物或其给药剂型的稳定性。本文所用术语非胃肠道包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞠内、损伤部位内、和颅内注射或输注技术。只要能达到目标组织，本专利技术所述药物组合物可以通过任何途径给予受体。本专利技术药物组合物可以以任何口服剂型的形式口服给药，包括但不限于胶囊、片剂、乳剂和水悬浮液、分散剂和溶液。对于口服片剂，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。一般还加入润滑剂例如硬脂酸镁。为了以胶囊形式口服给药，适用的稀释剂包括乳糖和无水玉米淀粉。当口服施用水悬浮液和/或乳液时，可将活性组分悬浮或溶解在油相中，并与乳化剂和/或悬浮剂合并。如果需要的话，可加入一些甜味剂和/或矫味剂和/或着色剂。适当时，可将用于口服给药的剂量单位制剂包微囊。例如，通过在聚合物、蜡等中将颗粒物质包衣或包埋，也可制备所述制剂已延长或维持释放。作为本专利技术的一种可选择的实施方式，当本专利技术的药物组合物用于治疗癌症时，所述药物组合物除包括第一活性成分诺美孕酮醋酸酯晶型I之外，还可进一步包括第二活性成分，第二活性成分可以是一种或多种抗癌剂。作为本专利技术的一种可选择的实施方式，当本专利技术的药物组合物用于避孕时，所述药物组合物除包括第一活性成分诺美孕酮醋酸酯晶型I之外，还可进一步包括第二活性成分，第二活性成分可以是雌二醇。本专利技术药物组合物可以局部给药的药物组合物，可以配制成软膏、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。在本专利技术中，诺美孕酮醋酸酯和醋酸诺美孕酮以及诺美孕酮可以等同替代。除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“大约”或“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。在本专利技术中，图1所示的衍射峰不代表式诺美孕酮醋酸酯晶型所显示衍射峰的详尽情况。X射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本专利技术所含的PXRD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。本专利技术的优点和有益效果：本专利技术首次发现了一种诺美孕酮醋酸酯的晶型I，所述晶型具有更好的溶出性，以及具有较高的稳定性，提供了一种更好的应用药物。附图说明图1是诺美孕酮醋酸酯晶型I本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种诺美孕酮醋酸酯晶型I，其特征在于，使用Cu‑Kα的X‑射线粉末衍射方法，2θ角在约12.36°、14.83°、19.33°、19.45°、23.90°、23.98°、28.87°、33.69°、33.80°处有特征衍射峰。

【技术特征摘要】
1.一种诺美孕酮醋酸酯晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角在约12.36°、14.83°、19.33°、19.45°、23.90°、23.98°、28.87°、33.69°、33.80°处有特征衍射峰。2.根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角还在约12.45°、13.55°、14.92°、19.72°、46.83°处有特征衍射峰。3.根据权利要求2所述的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα的X-射线粉末衍射方法，2θ角还在约12.25°、16.01°、16.93°、19.58°、21.90°、22.57°、28.77°、38.80°、43.88°处有特征衍射峰。4.根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于，晶胞参数为α＝γ＝9...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈晓锋，王慧萍，徐娟，宁丽峰，李鹏，吕凌，
申请(专利权)人：国家卫生计生委科学技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11