一种中间体S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种中间体S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酸的合成方法，2,2‑二甲基环丙烷甲酸甲酯、NaOH、二氯甲烷、(S)‑扁桃酸甲酯、氯化亚砜、吡啶和N，N‑二甲基甲酰胺为主要原料，其所用原料按以下配比:2,2‑二甲基环丙甲酸和氯化亚砜质量比为4：5；NaOH和H2O质量比为1：9；吡啶、(S)‑扁桃酸甲酯摩尔比为1：1；本发明专利技术的合成工艺采用2,2‑二甲基环丙甲酸和氯化亚砜发生酰化反应生成目标产物，利用手性拆分试剂(S)‑扁桃酸甲酯与要拆分的底物形成一手性盐，再利用溶解度的不同，通过重结晶将两种构型化合物分离出来，得到高纯度的中间体S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酸，反应条件温和，副反应少，产物的收率大幅提高。

Synthesis of an intermediate S- (+) -2,2- two methyl cyclopropanoic acid

The present invention discloses a synthetic method of intermediate S(+) 2,2_dimethylcyclopropanoic acid, methyl 2,2_dimethylcyclopropanoic acid, NaOH, dichloromethane, (S) mandelic acid methyl ester, sulfoxide chloride, pyridine and N, N_dimethylformamide as main raw materials, and the raw materials used are as follows: 2,2_dimethylcyclopropanoic acid. The mass ratio of NaOH to H2O is 1:9; the molar ratio of Pyridine to Methyl Mandelic Acid is 1:1; the synthesis process of the present invention adopts the acylation reaction of 2,2_dimethylcyclopropionic acid and sulfoxide chloride to form the target product, and the chiral resolution reagent (S)methyl mandelic acid ester is formed with the substrate to be separated. The chiral salts were separated by recrystallization to obtain high purity intermediate S(+) 2,2_dimethylcyclopropionic acid. The reaction conditions were mild and the side reactions were few. The yield of the product was greatly improved.

【技术实现步骤摘要】
一种中间体S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸的合成方法
本专利技术涉及一种中间体S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸的合成方法,属于化工合成领域。
技术介绍
S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸(CAS：14590-53-5)是西司他丁的重要中间合成体，传统的化学法制备(S)-(+)-2，2-二甲基环丙甲酸，需在反应中添加大量溶剂和昂贵并具有毒性的手性催化剂，会对环境造成极大危害，且合成率较低。本专利技术研究西司他丁关键中间体S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸的合成工艺，探索提高中间体收率的合成方法，降低环境污染。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种中间体S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸的合成方法，该方法在优化条件下2,2-二甲基环丙甲酸和氯化亚砜发生酰化反应,且具有较高的产物收率。一种中间体S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：步骤1、在装有冷凝管、温度计和搅拌器的100ml四口烧瓶中加入9.2g2,2-二甲基环丙烷甲酸甲酯，4gNaOH和36gH2O以及26.5g二氯甲烷溶剂混合，加热回流条件下反应3h；步骤2、反应结束后用气相检测反应终点，确定反应结束后慢慢滴加浓盐酸，调pH=1，用二氯甲烷萃取，分出有机层，多次用饱和食盐水和去离子水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷溶剂后，减压蒸馏，得到2,2-二甲基环丙甲酸；步骤3、在装有冷凝管、温度计、搅拌器和50ml恒压滴液漏斗的100m1四口烧瓶中加入40m1二氯甲烷的混合液，并滴加两滴N，N-二甲基甲酰胺；步骤4、滴加完毕，加入11.4g2,2-二甲基环丙甲酸并在回流条件下缓缓滴加14.3g氯化亚砜继续加热回流3h，反应结束得到2,2-二甲基环丙烷甲酰氯的二氯甲烷混合溶液；步骤5、将上述得到的2，2-二甲基环丙烷甲酰氯的二氯甲烷混合溶液，加入0.1mol吡啶并在低温反应器中冷却至0℃；步骤6、在反应温度5℃下慢慢滴加0.1mol(S)-扁桃酸甲酯的CH2Cl2溶液，而后室温搅拌3h；步骤7、用10ml水洗涤两次，50ml水稀盐酸洗涤，再用水洗并分液，分出有机层；步骤8、有机层用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除二氯甲烷，得黄色油状物，室温下加入两滴正己烷，析出晶体，抽滤，烘干，井用正己烷重结晶五次，得到白色晶体；步骤9、在装有冷凝管、温度计、搅拌器的100ml四口烧瓶中，加入浓度10%的NaOH水溶液，并将上述得到的白色晶体投入到圆底烧瓶，80℃反应6h，反应溶液澄清；步骤10、室温冷却后，用稀盐酸酸化至pH=1，分出有机层，并用正己烷多次萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，抽滤后，旋蒸去掉溶剂得到无色透明液体S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸。有益效果：本专利技术提供了一种中间体S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸的合成方法，2,2-二甲基环丙甲酸和氯化亚砜发生酰化反应生成目标产物，利用手性拆分试剂(S)-扁桃酸甲酯与要拆分的底物形成一手性盐，再利用溶解度的不同，通过重结晶将两种构型化合物分离出来。当氯化亚砜用量较少时，酰氯的收率较低，氯化亚砜与反应中微量的水反应而分解，使得实际反应的量减少；氯化亚砜用量较多时，会产生大量的氯化氢，对环境产生污染。因此要合理控制用量，使得酰氯的收率基本达到最大值并保持稳定；两滴缚酸剂N，N-二甲基甲酰胺的加入提高了反应的转化率，本工艺采用先合成后拆分的方法，得到高纯度的中间体S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸，反应条件温和，副反应少，产物的收率大幅提高。具体实施方式实施例1一种中间体S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：步骤1、在装有冷凝管、温度计和搅拌器的100ml四口烧瓶中加入9.2g2,2-二甲基环丙烷甲酸甲酯，4gNaOH和36gH2O以及26.5g二氯甲烷溶剂混合，加热回流条件下反应3h；步骤2、反应结束后用气相检测反应终点，确定反应结束后慢慢滴加浓盐酸，调pH=1，用二氯甲烷萃取，分出有机层，多次用饱和食盐水和去离子水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷溶剂后，减压蒸馏，得到2,2-二甲基环丙甲酸；步骤3、在装有冷凝管、温度计、搅拌器和50ml恒压滴液漏斗的100m1四口烧瓶中加入40m1二氯甲烷的混合液，并滴加两滴N，N-二甲基甲酰胺；步骤4、滴加完毕，加入11.4g2,2-二甲基环丙甲酸并在回流条件下缓缓滴加14.3g氯化亚砜继续加热回流3h，反应结束得到2,2-二甲基环丙烷甲酰氯的二氯甲烷混合溶液；步骤5、将上述得到的2，2-二甲基环丙烷甲酰氯的二氯甲烷混合溶液，加入0.1mol吡啶并在低温反应器中冷却至0℃；步骤6、在反应温度5℃下慢慢滴加0.1mol(S)-扁桃酸甲酯的CH2Cl2溶液，而后室温搅拌3h；步骤7、用10ml水洗涤两次，50ml水稀盐酸洗涤，再用水洗并分液，分出有机层；步骤8、有机层用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除二氯甲烷，得黄色油状物，室温下加入两滴正己烷，析出晶体，抽滤，烘干，井用正己烷重结晶五次，得到白色晶体；步骤9、在装有冷凝管、温度计、搅拌器的100ml四口烧瓶中，加入浓度10%的NaOH水溶液，并将上述得到的白色晶体投入到圆底烧瓶，80℃反应6h，反应溶液澄清；步骤10、室温冷却后，用稀盐酸酸化至pH=1，分出有机层，并用正己烷多次萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，抽滤后，旋蒸去掉溶剂得到无色透明液体S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸。实施例2步骤4、滴加完毕，加入9.4g2,2-二甲基环丙甲酸并在回流条件下缓缓滴加14.3g氯化亚砜继续加热回流3h，反应结束得到2,2-二甲基环丙烷甲酰氯的二氯甲烷混合溶液；其余步骤同实施例1。实施例3步骤4、滴加完毕，加入7.4g2,2-二甲基环丙甲酸并在回流条件下缓缓滴加14.3g氯化亚砜继续加热回流3h，反应结束得到2,2-二甲基环丙烷甲酰氯的二氯甲烷混合溶液；其余步骤同实施例1。实施例4步骤4、滴加完毕，加入5.4g2,2-二甲基环丙甲酸并在回流条件下缓缓滴加14.3g氯化亚砜继续加热回流3h，反应结束得到2,2-二甲基环丙烷甲酰氯的二氯甲烷混合溶液；其余步骤同实施例1。实施例5步骤4、滴加完毕，加入11.4g2,2-二甲基环丙甲酸并在回流条件下缓缓滴加12.3g氯化亚砜继续加热回流3h，反应结束得到2,2-二甲基环丙烷甲酰氯的二氯甲烷混合溶液；其余步骤同实施例1。实施例6步骤4、滴加完毕，加入11.4g2,2-二甲基环丙甲酸并在回流条件下缓缓滴加10.3g氯化亚砜继续加热回流3h，反应结束得到2,2-二甲基环丙烷甲酰氯的二氯甲烷混合溶液；其余步骤同实施例1。实施例7步骤4、滴加完毕，加入11.4g2,2-二甲基环丙甲酸并在回流条件下缓缓滴加8.3g氯化亚砜继续加热回流3h，反应结束得到2,2-二甲基环丙烷甲酰氯的二氯甲烷混合溶液；其余步骤同实施例1。实施例8步骤4、滴加完毕，加入11.4g2,2-二甲基环丙甲酸并在回流条件下缓缓滴加18.3g氯化亚砜继续加热回流3h，反应结束得到2,2-二甲基环丙烷甲酰氯的二氯甲烷混合溶液；其余步骤同实施例1。实施例9步骤4、滴加完毕，加入11.4g2,2-二甲基环丙甲酸并在回流条件下缓缓滴加20.3g氯化亚砜本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种中间体S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酸的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：步骤1、在装有冷凝管、温度计和搅拌器的烧瓶中加入2,2‑二甲基环丙烷甲酸甲酯，NaOH和H2O以及二氯甲烷溶剂混合，加热回流条件下反应3h；步骤2、反应结束后用气相检测反应终点，确定反应结束后慢慢滴加浓盐酸，调pH=1，用二氯甲烷萃取，分出有机层，多次用饱和食盐水和去离子水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷溶剂后，减压蒸馏，得到2,2‑二甲基环丙甲酸；步骤3、在装有冷凝管、温度计、搅拌器和恒压滴液漏斗的烧瓶中加入二氯甲烷的混合液，并滴加两滴N，N‑二甲基甲酰胺；步骤4、滴加完毕，加入2,2‑二甲基环丙甲酸并在回流条件下缓缓滴加氯化亚砜继续加热回流3h，反应结束得到2,2‑二甲基环丙烷甲酰氯的二氯甲烷混合溶液；步骤5、将上述得到的2，2‑二甲基环丙烷甲酰氯的二氯甲烷混合溶液，加入吡啶并在低温反应器中冷却至0℃；步骤6、在反应温度5℃下慢慢滴加 (S)‑扁桃酸甲酯的CH2Cl2溶液，而后室温搅拌3h；步骤7、用水洗涤两次，水稀盐酸洗涤，再用水洗并分液，分出有机层；步骤8、有机层用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除二氯甲烷，得黄色油状物，室温下加入两滴正己烷，析出晶体，抽滤，烘干，井用正己烷重结晶五次，得到白色晶体；步骤9、在装有冷凝管、温度计、搅拌器的烧瓶中，加入浓度10%的NaOH水溶液，并将上述得到的白色晶体投入到圆底烧瓶，80℃反应6h，反应溶液澄清；步骤10、室温冷却后，用稀盐酸酸化至pH=1，分出有机层，并用正己烷多次萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，抽滤后，旋蒸去掉溶剂得到无色透明液体S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙甲酸。...

【技术特征摘要】
1.一种中间体S-(+)-2,2-二甲基环丙甲酸的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：步骤1、在装有冷凝管、温度计和搅拌器的烧瓶中加入2,2-二甲基环丙烷甲酸甲酯，NaOH和H2O以及二氯甲烷溶剂混合，加热回流条件下反应3h；步骤2、反应结束后用气相检测反应终点，确定反应结束后慢慢滴加浓盐酸，调pH=1，用二氯甲烷萃取，分出有机层，多次用饱和食盐水和去离子水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷溶剂后，减压蒸馏，得到2,2-二甲基环丙甲酸；步骤3、在装有冷凝管、温度计、搅拌器和恒压滴液漏斗的烧瓶中加入二氯甲烷的混合液，并滴加两滴N，N-二甲基甲酰胺；步骤4、滴加完毕，加入2,2-二甲基环丙甲酸并在回流条件下缓缓滴加氯化亚砜继续加热回流3h，反应结束得到2,2-二甲基环丙烷甲酰氯的二氯甲烷混合溶液；步骤5、...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘慧，赵伟，
申请(专利权)人：徐州得铸生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32