可用于眼内长期填充的原位交联超支化聚醚类水凝胶及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种可用于眼内长期填充的原位交联超支化聚醚类水凝胶及其制备方法，制备方法包括以下步骤：将含活泼氢的金属化合物与含羟基或氨基化合物混合，然后与环氧类化合物反应，制备超支化聚醚多元醇；将含活泼氢的金属化合物与超支化聚醚多元醇混合，然后与环氧乙烷反应，制备超支化聚醚‑多臂聚乙二醇；将超支化聚醚‑多臂聚乙二醇分别与含双键的分子和含巯基的分子进行反应，将这两种反应产物经原位交联反应制得超支化聚醚类水凝胶。本发明专利技术制得的超支化聚醚类水凝胶具有良好的稳定性、生物相容性、透光性，同时在较低浓度下就能快速成胶。

【技术实现步骤摘要】
可用于眼内长期填充的原位交联超支化聚醚类水凝胶及其制备方法
本专利技术属于眼内填充物
，具体涉及一种可用于眼内长期填充的原位交联超支化聚醚类水凝胶及其制备方法。
技术介绍
玻璃体是眼球内不可再生的透明凝胶体，在治疗玻璃体视网膜疾病的玻璃体切除术中，切除玻璃体后需向眼内注入玻璃体替代物，以此支撑视网膜、修复眼损伤、重建视功能并防止眼球萎缩。目前临床上常用的主要为空气、惰性气体、重水、硅油等。以上除了硅油外，均为短期应用。然而，硅油虽为相对惰性材料，但长期填充硅油容易发生乳化，乳化后的硅油对眼内组织具有毒性，一定程度上增加了视网膜玻璃体手术的术后并发症，影响了手术效果，限制了视功能的恢复。然而传统的高分子水凝胶用于人工玻璃体长期填充时存在成胶时间长、成胶浓度大、易降解、有生物毒性等问题，不利于临床应用，因此，颇为亟待寻找一种理想的可用于眼内长期填充的人工玻璃体填充物。
技术实现思路
针对现有技术中存在的上述问题，本专利技术提供一种可用于眼内长期填充的原位交联超支化聚醚类水凝胶及其制备方法，可有效解决目前的玻璃体替代物成胶时间长、成胶浓度大、易降解、有生物毒性等问题。为实现上述目的，本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：可用于眼内填充的原位交联超支化聚醚水凝胶，其制备方法包括以下步骤：(1)制备超支化聚醚多元醇将含活泼氢的金属化合物与含羟基或氨基化合物混合，然后与环氧类化合物反应，反应温度为0-150℃，反应时间为24-72h，制得超支化聚醚多元醇；其中，含活泼氢的金属化合物与含羟基或氨基化合物的摩尔比为1:1-20，含羟基或氨基化合物与环氧类化合物的摩尔比为1:30-1000；(2)制备超支化聚醚-多臂聚乙二醇将含活泼氢的金属化合物与超支化聚醚多元醇混合，然后与环氧乙烷反应，反应温度为0-150℃，反应时间为24-72h，制得超支化聚醚-多臂聚乙二醇；其中，含活泼氢的金属化合物与超支化聚醚多元醇的摩尔比为1:1-40，超支化聚醚多元醇与环氧乙烷的摩尔比为1:50-1000；(3)将超支化聚醚-多臂聚乙二醇与含双键的分子进行反应，反应温度为0-100℃，反应时间为24-100h，得到末端为双键改性的超支化聚醚-多臂聚乙二醇；其中超支化聚醚-多臂聚乙二醇与含双键的分子的摩尔比为1:2-100；(4)将超支化聚醚-多臂聚乙二醇与含巯基的分子进行反应，反应温度为0-100℃，反应时间为24-100h，得到末端为巯基改性的超支化聚醚-多臂聚乙二醇；其中超支化聚醚-多臂聚乙二醇与含巯基的分子的摩尔比为1:2-100；(5)将步骤(3)所得物和步骤(4)所得物经原位交联反应制得超支化聚醚类水凝胶；其中，反应温度为15-37℃。进一步地，步骤(1)中含活泼氢的金属化合物与含羟基或氨基化合物的摩尔比为1:1-8，含羟基或氨基化合物与环氧类化合物的摩尔比为1:30-80，反应温度为50-80℃，反应时间为24-56h。进一步地，步骤(1)中含活泼氢的金属化合物为甲醇钾；含羟基或氨基化合物为三羟甲基丙烷、季戊四醇、双季戊四醇或乙二醇；环氧类化合物为环氧丙醇。进一步地，步骤(2)中含活泼氢的金属化合物与超支化聚醚多元醇的摩尔比为1:2-40，超支化聚醚多元醇与环氧乙烷的摩尔比为1:150-800。进一步地，步骤(2)中含活泼氢的金属化合物为甲醇钾或氢化钾；反应温度为50-80℃，反应时间为24-48h。进一步地，步骤(3)中超支化聚醚-多臂聚乙二醇与含双键的分子的摩尔比为1:20-60，反应温度为25-100℃，反应时间为24-65h。进一步地，步骤(3)中含双键的分子为甲基丙烯酸酐、2-(溴甲基)丙烯酸乙酯或2-(氯甲基)丙烯酸乙酯。进一步地，步骤(4)中超支化聚醚-多臂聚乙二醇与含巯基的分子的摩尔比为1:15-40，反应温度为25-100℃，反应时间为24-48h。进一步地，步骤(4)中含巯基的分子为巯基乙酸、巯基乙醇、2-巯基丙酸或L-高半胱氨酸。进一步地，步骤(5)中原位交联反应的溶剂为水、质量百分浓度为0.9％的氯化钠水溶液或pH值为7.2-8.0的磷酸盐缓冲液。本专利技术提供的可用于眼内长期填充的原位交联超支化聚醚类水凝胶及其制备方法，具有以下有益效果：(1)本专利技术通过阴离子聚合合成超支化聚醚多元醇，再进一步引发环氧乙烷的聚合，得到以超支化聚醚为核，PEG为支化臂的超支化聚醚-多臂聚乙二醇，然后进一步对超支化聚醚-多臂聚乙二醇进行功能化改性，分别得到两种可在体温环境自发进行反应的功能化超支化聚醚-多臂聚乙二醇，再将这两种聚合物经原位交联反应制得水凝胶。(2)超支化聚醚-多臂聚乙二醇的结构赋予了水凝胶高的稳定性，良好的亲水性和生物相容性；另外，超支化结构提供多位点，在可降低成胶浓度的同时加快成胶时间，在较低浓度下(6mg/mL)以较快速度成胶，成胶时间低于10min，同时透光性好，有效的满足了临床手术要求，解决了目前用于眼内长期填充的人工玻璃体成胶时间长、成胶浓度大、易降解、有生物毒性等问题。附图说明图1为超支化聚醚-多臂聚乙二醇的核磁共振氢谱图谱。图2为原位交联超支化聚醚类水凝胶的储存模量(G')和损耗模量(G”)结果图。图3为原位交联超支化聚醚类水凝胶的透光率结果图。图4为原位交联超支化聚醚类水凝胶在0.9％的氯化钠水溶液中的表观图以及冻干后的SEM形貌图；其中，A为孵育0天，B为孵育60天。具体实施方式本专利技术将含活泼氢的金属化合物与含羟基或氨基化合物混合，然后与环氧类化合反应，制备超支化聚醚多元醇；将含活泼氢的金属化合物与超支化聚醚多元醇混合，然后与环氧乙烷反应，制备超支化聚醚-多臂聚乙二醇；将超支化聚醚-多臂聚乙二醇分别与含双键的分子和含巯基的分子进行反应制得功能化超支化聚醚-多臂聚乙二醇，其具体合成路线图如下：实施例1可用于眼内长期填充的原位交联超支化聚醚类水凝胶，其制备方法包括以下步骤：(1)制备超支化聚醚多元醇将甲醇钾与三羟甲基丙烷按摩尔比为1:1混合，组成引发剂体系引发环氧丙醇的开环聚合，制得超支化聚醚多元醇(具体为超支化聚缩水甘油醚)；其中，三羟甲基丙烷和环氧丙醇的摩尔比为1:50，反应温度为60℃，反应时间为24h；(2)制备超支化聚醚-多臂聚乙二醇将甲醇钾与超支化聚醚多元醇按摩尔比为1:2混合，组成引发剂体系引发环氧乙烷的开环聚合，制得超支化聚醚-多臂聚乙二醇；其中，超支化聚聚醚多元醇和环氧乙烷的摩尔比为1：150，反应温度为60℃，反应时间为24h；(3)将超支化聚醚-多臂聚乙二醇与甲基丙烯酸酐进行反应，得到末端为双键改性的超支化聚醚-多臂聚乙二醇；其中，超支化聚醚-多臂聚乙二醇与甲基丙烯酸酐的摩尔比为1：20，反应温度为25℃，反应时间为48h；(4)将超支化聚醚-多臂聚乙二醇与巯基乙酸进行反应，得到末端为巯基改性的超支化聚醚-多臂聚乙二醇；其中，超支化聚醚-多臂聚乙二醇与巯基乙酸的摩尔比为1:20，反应温度为25℃，反应时间为48h；(5)将步骤(3)所得物和步骤(4)所得物经原位交联反应制得超支化聚醚类水凝胶；其中，反应温度为25℃，反应溶剂为水。实施例2可用于眼内长期填充的原位交联超支化聚醚类水凝胶，其制备方法包括以下步骤：(1)制备超支化聚醚多元醇将甲醇钾与三羟甲基丙烷按摩尔比为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.可用于眼内长期填充的原位交联超支化聚醚类水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备超支化聚醚多元醇将含活泼氢的金属化合物与含羟基或氨基化合物混合，然后与环氧类化合物反应，反应温度为0‑150℃，反应时间为24‑72h，制得超支化聚醚多元醇；其中，含活泼氢的金属化合物与含羟基或氨基化合物的摩尔比为1:1‑20，含羟基或氨基化合物与环氧类化合物的摩尔比为1:30‑1000；(2)制备超支化聚醚‑多臂聚乙二醇将含活泼氢的金属化合物与超支化聚醚多元醇混合，然后与环氧乙烷反应，反应温度为0‑150℃，反应时间为24‑72h，制得超支化聚醚‑多臂聚乙二醇；其中，含活泼氢的金属化合物与超支化聚醚多元醇的摩尔比为1:1‑40，超支化聚醚多元醇与环氧乙烷的摩尔比为1:50‑1000；(3)将超支化聚醚‑多臂聚乙二醇与含双键的分子进行反应，反应温度为0‑100℃，反应时间为24‑100h，得到末端为双键改性的超支化聚醚‑多臂聚乙二醇；其中超支化聚醚‑多臂聚乙二醇与含双键的分子的摩尔比为1:2‑100；(4)将超支化聚醚‑多臂聚乙二醇与含巯基的分子进行反应，反应温度为0‑100℃，反应时间为24‑100h，得到末端为巯基改性的超支化聚醚‑多臂聚乙二醇；其中超支化聚醚‑多臂聚乙二醇与含巯基的分子的摩尔比为1:2‑100；(5)将步骤(3)所得物和步骤(4)所得物经原位交联反应制得超支化聚醚类水凝胶；其中，反应温度为15‑37℃。...

【技术特征摘要】
1.可用于眼内长期填充的原位交联超支化聚醚类水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备超支化聚醚多元醇将含活泼氢的金属化合物与含羟基或氨基化合物混合，然后与环氧类化合物反应，反应温度为0-150℃，反应时间为24-72h，制得超支化聚醚多元醇；其中，含活泼氢的金属化合物与含羟基或氨基化合物的摩尔比为1:1-20，含羟基或氨基化合物与环氧类化合物的摩尔比为1:30-1000；(2)制备超支化聚醚-多臂聚乙二醇将含活泼氢的金属化合物与超支化聚醚多元醇混合，然后与环氧乙烷反应，反应温度为0-150℃，反应时间为24-72h，制得超支化聚醚-多臂聚乙二醇；其中，含活泼氢的金属化合物与超支化聚醚多元醇的摩尔比为1:1-40，超支化聚醚多元醇与环氧乙烷的摩尔比为1:50-1000；(3)将超支化聚醚-多臂聚乙二醇与含双键的分子进行反应，反应温度为0-100℃，反应时间为24-100h，得到末端为双键改性的超支化聚醚-多臂聚乙二醇；其中超支化聚醚-多臂聚乙二醇与含双键的分子的摩尔比为1:2-100；(4)将超支化聚醚-多臂聚乙二醇与含巯基的分子进行反应，反应温度为0-100℃，反应时间为24-100h，得到末端为巯基改性的超支化聚醚-多臂聚乙二醇；其中超支化聚醚-多臂聚乙二醇与含巯基的分子的摩尔比为1:2-100；(5)将步骤(3)所得物和步骤(4)所得物经原位交联反应制得超支化聚醚类水凝胶；其中，反应温度为15-37℃。2.根据权利要求1所述的可用于眼内长期填充的原位交联超支化聚醚类水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中含活泼氢的金属化合物与含羟基或氨基化合物的摩尔比为1:1-8，含羟基或氨基化合物与环氧类化合物的摩尔比为1:30-80，反应温度为50-80℃，反应时间为24-56h。3.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹俊，张漫，何艳梅，张学全，李莉，蒲雨吉，何斌，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51