一种中药生产过程质量控制的模型建立方法技术

本发明专利技术包含一种中药生产过程质量控制的模型建立方法，其特征在于，采用在线近红外光谱技术，以栀子和甘草两种中药为研究载体，应用质量源于设计(quality by design,QbD)理念，借助D‑optimal实验设计方法，将近红外建模过程中样本集划分比例(K‑S)，潜变量因子数(LVs)，光谱预处理方法(P)以及变量筛选方法(V)作为实验因素，设计并建立中药生产过程质量控制近红外最优模型。

A model establishment method for quality control of traditional Chinese medicine production process

The invention comprises a model establishment method for quality control of traditional Chinese medicine production process, which is characterized in that the on-line near-infrared spectroscopy technique is used to model the near-infrared process by applying the quality by design (QbD) concept, taking Gardenia jasminoides and licorice as the research carriers, and with the aid of D_optimal experimental design method. A near infrared optimal model for quality control of traditional Chinese medicine (TCM) production process was designed and established by using K_S, LVs, P and V as experimental factors.

【技术实现步骤摘要】
一种中药生产过程质量控制的模型建立方法
本专利技术属于中药领域，具体涉及中药生产过程质量控制，一种建立中药生产过程质量控制模型的方法。
技术介绍
质量源于设计(qualitybydesign,QbD)理念由美国著名质量管理专家JosephM.Juran提出,并最早被应用于汽车工业。2004年美国正式将其扩展至药品的研发、生产和商业应用。该理念的核心思想主要在于通过设计一些关键质量控制参数来实现产品的质量控制。中药生产过程质量控制一直是当今中药制药行业关注的热点话题，质量控制内容的复杂以及方法的落后使得中药生产过程中质量控制得不到很好地保障，对生产过程中遇到的许多问题也都无法实时监控甚至预测。近些年发展的近红外技术相比传统的中药质量控制方法，具有其自身独特的优势，适用于复杂大样本体系的同时不会对样品造成破坏。应用该方法最关键的问题就是定量模型的建立与优化，但是传统的近红外模型参数的优化多采用分步优化，需要的建模次数较多，而且没有考虑各模型参数组合之间的相互作用。为保障中药过程的质量控制，本专利技术基于QbD理念，借助D-optimal实验设计方法，采用在线近红外光谱技术，以栀子和甘草两种中药为研究载体，建立中药生产过程质量控制近红外模型以及模型参数的置信区间设计空间和贝叶斯概率设计空间，并对设计空间进行可靠性评价，将设计的理念成功应用于近红外模型的参数优化与设计并为中药生产过程质量控制提供参考方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种中药生产过程质量控制的模型建立方法。本专利技术包含一种中药生产过程质量控制的模型设计方法，其特征在于，应用QbD理念，借助D-optimal实验设计方法，采用在线近红外光谱技术，以栀子和甘草两种中药为研究载体，建立中药生产过程质量控制近红外最优模型。(1)栀子和甘草近红外光谱数据在线采集：①采用在线近红外光谱技术，光程为2mm，栀子的光纤附件在线采集提取液吸收光谱范围为800～2200nm，每个样品扫描32次，获取栀子的在线近红外光谱数据，共75份样本；②采用在线近红外光谱技术，光程为2mm，甘草的的光纤附件在线采集提取液吸收光谱范围为800～1900nm，每个样品扫描32次，获取甘草的在线近红外光谱数据，共60份样本；(2)确定关键建模参数：通过文献及经验分析确定关键建模参数主要包括样本集划分比例(K-S)，潜变量因子数(LVs)，光谱预处理方法(P)以及变量筛选方法(V)，其中K-S划分比例为数值型连续变量，划分比例范围在1:1到5:1之间；潜变量因子数只能取整数，设置为数值型离散变量，为避免过拟合效应，设置1～10个变量，；光谱预处理方法，变量筛选方法均为分类变量，光谱预处理主要包括原始光谱、SG9、SG11、Baseline和SNV五种预处理方法；变量筛选主要包括SiPLS、iPLS、BiPLS、VIP和CARS五种变量筛选方法；(3)确定关键模型评价指标：通过文献及经验分析确定关键模型评价指标为校正集决定系数Rcal2、校正均方根误差RMSEC、预测集决定系数Rpre2、预测均方根误差RMSEP、多变量检测限MDL；(4)D-Optimal实验设计因素及水平的确定：采用Designexpert8.0软件，基于D-Optimal实验设计，以(2)中的关键建模参数和(3)中的关键模型评价指标为设计因素确定建模的因素和水平；(5)D-Optimal实验设计方案：将(4)中确定的建模因素和水平以及(3)中的5个响应变量输入到Design-Export软件中，得到56种建模参数组合；(6)近红外模型的构建与方差分析：以(5)中56种建模参数组合，采用MATLAB软件分别构建栀子和甘草的近红外模型，并得到各参数组合下的5个关键模型评价指标值；采用偏最小二乘法分别对(3)中的5个响应变量进行多变量回归分析，得到拟合模型，根据模型评价参数对其进行方差分析；(7)设计空间建立及可靠性研究：根据D-optimal优化实验设计建立的模型，开发近红外模型构建过程的设计空间。①基于置信区间法的栀子设计空间的构建：根据栀子的数学模型确定优化目标为Rcal2>0.9、RMSEC<0.1449、Rpre2>0.9、RMSEP<0.1546、MDL<0.1203；在确定的优化目标范围内，采用置信区间法搜索同时满足近红外定量模型目标的所有空间子集，构成设计空间；②基于贝叶斯概率法的甘草设计空间的构建：根据优化目标选择Rcal2、RMSEC、Rpre2、RMSEP和MDL作为甘草苷和甘草酸定量模型的关键模型评价参数，建立基于贝叶斯概率的甘草苷和甘草酸定量模型的多目标设计空间。多目标设计空间公式表示如下：式中，x0代表；Pr代表响应变量在可接收范围内概率的估计值；k1，k2，k3，k4和k5分别为五个模型评价参数的可接收阈值；π代表达到质量要求的贝叶斯概率值；E代表概率的数据期望值；θ代表模型评价参数的数据集；根据贝叶斯概率法多目标设计空间的公式以及甘草的数学模型确定优化目标为，Rcal2和Rpre2大于0.9，RMSEC<0.4588，RMSEP<0.5509，MDL<0.4278；在确定的优化目标范围内，采用网格搜索法同时设定蒙特卡洛仿真次数为10000次计算贝叶斯后验预测概率；为建立可靠的设计空间，将π的基本标准设为80％；(8)最佳近红外定量模型的建立与验证：①通过(7)①中的分析可得栀子苷最佳的建模参数组合：校正集与验证集划分比例为2:1，采用Baseline预处理方法，选取8个潜变量因子数，经SiPLS变量筛选方法建立栀子苷近红外定量模型；取两个验证点对模型进行验证；②通过(7)②中的分析对甘草苷和甘草酸NIR建模过程的优化，得到优化的建模参数组合：校正集与验证集划分比例为3.5:1，采用SNV预处理方法，选取7个潜变量因子数，SiPLS变量筛选方法建立甘草的近红外定量模型；取两个验证点对模型进行验证；本专利技术提供的是一种中药生产过程质量控制的模型设计方法，该法是专利技术人基于质量源于设计的理念，结合实验设计方法用于中药生产过程质量控制的近红外模型的构建过程，以栀子和甘草NIR数据为研究对象，将近红外建模过程中样本集划分比例、光谱预处理方法、潜变量因子数和变量筛选方法作为关键建模参数，建立了最优近红外模型及模型参数设计空间。相比传统的近红外模型优化方法，该方法不仅大大减少了传统化学计量学方法的建模次数，同时考虑了各模型参数之间的相互作用关系，且所建模型稳定可靠，为解决中药制药过程微量组分实时定量难和建模方法无指导的问题提供参考方法。本专利技术为保证所构建模型的稳健性和最优性，将模型的五个响应变量—校正集决定系数Rcal2、校正均方根误差RMSEC、预测集决定系数Rpre2、预测均方根误差RMSEP、多变量检测限MDL作为关键模型评价指标，对所建模型进行评价与分析。附图说明图1：栀子苷空间外(a)、空间内(b)和最优点预测及含测值相关关系图图2：甘草苷(a)最佳建模条件、(b)4.5:1，SNV，4，SiPLS和(c)4.5:1，SNV，6，SiPLS预测及含测值相关关系图图3：甘草酸(a)最本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种中药生产过程质量控制的模型建立方法，其特征在于，应用QbD理念，借助D‑optimal实验设计方法，采用在线近红外光谱技术，以栀子和甘草两种中药为研究载体，建立中药生产过程质量控制近红外模型；具体模型建立过程如下：(1)栀子和甘草近红外光谱数据在线采集：采用在线近红外光谱技术，分别获得75份栀子样本的和60份甘草样本的在线近红外光谱数据；(2)确定关键建模参数：包括样本集划分比例K‑S，潜变量因子数，光谱预处理方法P以及变量筛选方法V；(3)确定关键模型评价指标：包括关键模型评价指标为校正集决定系数Rcal2、校正均方根误差RMSEC、预测集决定系数Rpre2、预测均方根误差RMSEP、多变量检测限MDL；(4)D‑Optimal实验设计因素及水平的确定：采用Design expert 8.0软件，基于D‑Optimal实验设计，以(2)中的关键建模参数和(3)中的关键模型评价指标为设计因素，确定建模的因素和水平；(5)D‑Optimal实验设计方案：将(4)中确定的建模因素和水平以及(3)中的5个响应变量输入到Design‑Export软件中，得到建模参数组合；(6)近红外模型的构建与方差分析：采用MATLAB软件，按(5)中建模参数组合，以(1)中栀子和甘草的在线近红外光谱数据为载体，分别构建栀子和甘草的近红外模型，并得到各参数组合下的关键模型评价指标值；采用偏最小二乘法分别对(3)中的响应变量进行多变量回归分析，得到拟合模型，根据模型评价参数对其进行方差分析；(7)设计空间建立及可靠性研究：根据D‑optimal实验设计建立的模型，开发近红外模型构建过程的设计空间；①基于置信区间法的栀子设计空间的构建：根据栀子的数学模型确定各响应变量的优化目标；在确定的优化目标范围内，采用置信区间法搜索同时满足近红外定量模型目标的所有空间子集，构成设计空间；②基于贝叶斯概率法的甘草设计空间的构建：根据优化目标选择Rcal2、RMSEC、Rpre2、RMSEP和MDL作为甘草苷和甘草酸定量模型的关键模型评价参数，建立基于贝叶斯概率的甘草苷和甘草酸定量模型的多目标设计空间，公式表示如下：...

【技术特征摘要】
1.一种中药生产过程质量控制的模型建立方法，其特征在于，应用QbD理念，借助D-optimal实验设计方法，采用在线近红外光谱技术，以栀子和甘草两种中药为研究载体，建立中药生产过程质量控制近红外模型；具体模型建立过程如下：(1)栀子和甘草近红外光谱数据在线采集：采用在线近红外光谱技术，分别获得75份栀子样本的和60份甘草样本的在线近红外光谱数据；(2)确定关键建模参数：包括样本集划分比例K-S，潜变量因子数，光谱预处理方法P以及变量筛选方法V；(3)确定关键模型评价指标：包括关键模型评价指标为校正集决定系数Rcal2、校正均方根误差RMSEC、预测集决定系数Rpre2、预测均方根误差RMSEP、多变量检测限MDL；(4)D-Optimal实验设计因素及水平的确定：采用Designexpert8.0软件，基于D-Optimal实验设计，以(2)中的关键建模参数和(3)中的关键模型评价指标为设计因素，确定建模的因素和水平；(5)D-Optimal实验设计方案：将(4)中确定的建模因素和水平以及(3)中的5个响应变量输入到Design-Export软件中，得到建模参数组合；(6)近红外模型的构建与方差分析：采用MATLAB软件，按(5)中建模参数组合，以(1)中栀子和甘草的在线近红外光谱数据为载体，分别构建栀子和甘草的近红外模型，并得到各参数组合下的关键模型评价指标值；采用偏最小二乘法分别对(3)中的响应变量进行多变量回归分析，得到拟合模型，根据模型评价参数对其进行方差分析；(7)设计空间建立及可靠性研究：根据D-optimal实验设计建立的模型，开发近红外模型构建过程的设计空间；①基于置信区间法的栀子设计空间的构建：根据栀子的数学模型确定各响应变量的优化目标；在确定的优化目标范围内，采用置信区间法搜索同时满足近红外定量模型目标的所有空间子集，构成设计空间；②基于贝叶斯概率法的甘草设计空间的构建：根据优化目标选择Rcal2、RMSEC、Rpre2、RMSEP和MDL作为甘草苷和甘草酸定量模型的关键模型评价参数，建立基于贝叶斯概率的甘草苷和甘草酸定量模型的多目标设计空间，公式表示如下：式中，x0代表；Pr代表响应变量在可接收范围内概率的估计值；k1，k2，k3，k4和k5分别为五个模型评价参数的可...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴志生，杜晨朝，乔延江，马丽娟，黄兴国，
申请(专利权)人：北京中医药大学，
类型：发明
国别省市：北京,11