一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂及其制备方法，所述缓释混悬制剂由阳离子交换树脂、左旋多巴、盐酸苄丝肼、浸渍剂、增塑剂、助悬剂、骨架材料、阻滞剂和其他辅料制成。先分别称取左旋多巴和盐酸苄丝肼，将称得的左旋多巴和盐酸苄丝肼分别与所述阳离子交换树脂混合，制得两种载药树脂，然后再将上述两种载药树脂分别在浸渍剂中浸渍，浸渍完后，再分别利用骨架材料和增塑剂制成载药树脂微囊，最后加入助悬剂、阻滞剂和其他辅料后混合，即制得所述缓释混悬制剂。与现有技术相比，本发明专利技术方案可以解决老人难以吞咽固体药物的问题，显著提高患者的顺应性。

Sustained release suspension containing levodopa and hydrochloric acid and preparation method thereof

The invention discloses a sustained-release suspension preparation containing levodopa and benzylhydrazine hydrochloride and a preparation method thereof. The sustained-release suspension preparation is composed of cation exchange resin, levodopa, benzylhydrazine hydrochloride, impregnating agent, plasticizer, suspension aid, skeleton material, blocker and other auxiliary materials. First, levodopa and benzylhydrazine hydrochloride were weighed and mixed with the cation exchange resin to prepare two kinds of drug-loaded resins. Then the two kinds of drug-loaded resins were impregnated in the impregnating agent respectively. After impregnating, the drug-loaded trees were made from the framework materials and plasticizers respectively. The lipid microcapsule is finally mixed with suspension aid, blocker and other excipients to prepare the sustained-release suspension preparation. Compared with the prior art, the scheme of the invention can solve the problem that the elderly can not swallow solid drugs, and significantly improves the compliance of the patients.

【技术实现步骤摘要】
一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂及其制备方法
本专利技术涉及药物
，具体涉及一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂及其制备方法。
技术介绍
帕金森综合症是目前发病率极高的一种顽症，对于超过65岁和出现多种症状的帕金森患者，左旋多巴(levodopa，LD)是其治闻过程中的首选药物。帕金森综合症一般在50～65岁开始发病，发病率随年龄增长而逐渐增加。随着症状加重，以及药物长期应用后产生的并发症，应用长效左旋多巴复方制剂最有效。左旋多巴是多巴胺的前体药物，其本身无药理活性，通过进入脑内后转变为多巴胺，增加纹状体内多巴胺的量而发挥作用。盐酸苄丝肼(Benzhydrazinehydrochloride，BDH)是一种常见的多巴脱羧酶抑制剂，可以抑制左旋多巴脑外脱羧，使进入脑中发挥作用的左旋多巴的量增多而增强其药理作用。将左旋多巴和盐酸苄丝肼联用制成复方制剂，可减少外周多巴胺的生成，使左旋多巴较大量地进入脑内，转化为多巴胺，更有效治疗老年人疾病中常见的帕金森病。市场上已有多巴丝肼缓释胶囊上市，为进口产品。左旋多巴复方缓释制剂已具备较好的临床基础，说明两种组分制备成缓释制剂在临床配伍上是合理、可行的。但已上市缓释制剂为固体制剂，主要有片剂和胶囊剂，而无液体制剂上市(主要由于稳定性问题)。因为原料都含有2-3个酚羟基，非常不稳定，放置在空气中，易氧化分解，在水溶液中更不稳定。从上市的左旋多巴单方制剂和复方制剂来看，单方制剂：一次服用250mg，一日2-4次；卡左双多巴控释片(规格：卡比多巴50mg，左旋多巴200mg)：一次0.5-1片，一日2-4次；多巴丝肼缓释胶囊(左旋多巴100mg,盐酸苄丝肼25mg)：初次为1粒，早上服用一次即可，以后每5天增加1粒，直到最适剂量。从用法用量可以看出制备成缓释制剂，可明显减少服药量和服药次数，提高患者顺应性。本病患者均为60岁以上的老年人，吞咽能力差，液体剂型可以解决老年人难以吞咽固体药物的问题，显著提高患者的顺应性。由于左旋多巴和盐酸苄丝肼均可离子化溶解，有望采用离子交换树脂技术研制液体缓释混悬剂。同时如能够制备成药物树脂混悬液，则由于大部分药物存在于树脂内部，能够明显提高稳定性。现有技术中，有关左旋多巴/盐酸苄丝肼的专利主要有：中国专利文件CN101623278B公开了一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的药物组合物具体公开了通过称取处方量的盐酸苄丝肼，置于聚维酮的乙醇溶液中，经喷雾干燥得到盐酸苄丝肼的载体物质，再将盐酸苄丝肼的载体物质与其它辅料混合均匀，置压片机压片，即得；中国专利文件CN101879153B公开了一种左旋多巴甲酯和苄丝肼混和药物缓释微球组合物及其制备方法，具体公开了将左旋多巴甲酯和苄丝肼混和药物制备成水溶液，再将上述水溶液加入到可降解的疏水聚合物有机溶液中，再将上述操作得到的混悬液加入到氯化钠溶液和聚乙烯醇表面活性剂中乳化后，将得到的复乳溶液加入到氯化钠溶液中固化，再经过后续处理后得到缓释微球组合物。综上所述，现有技术中含有左旋多巴和盐酸苄丝肼药物制剂均以固体制剂形态为主，因此，找出一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂及其制备方法具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是：提供一种既能提高患者顺应性又能明显提高药物稳定性的含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂及其制备方法。为了解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂，所述缓释混悬制剂由阳离子交换树脂、左旋多巴、盐酸苄丝肼、浸渍剂、增塑剂、助悬剂、骨架材料、阻滞剂和其他辅料制成，所述左旋多巴与盐酸苄丝肼的质量比为1.5:1～6:1，所述阳离子交换树脂与所述左旋多巴的质量比为5.5～7:1。优选地，所述左旋多巴与盐酸苄丝肼的质量比为3:1～5:1。优选地，所述阳离子交换树脂与所述左旋多巴的质量比为6:1。进一步地，所述阳离子交换树脂为IRP69、IRP670、RL100或者RS100中的一种或几种。进一步地，所述浸渍剂包括聚乙二醇4000(Polyethyleneglycol，PEG4000)、甲基纤维素、甘油中的一种或几种。进一步地，所述增塑剂包括丙二醇、甘油、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、PEG400中的一种或几种。进一步地，所述助悬剂包括黄原胶、羟丙基甲基纤维素(Hypromellose，HPMC)、西黄耆胶、聚羧乙烯(Carbopol)、微晶纤维素(AvicelRC591)中的一种或几种。进一步地，所述阻滞剂与左旋多巴的质量之比为0.005～0.01:1。进一步地，所述阻滞剂包括蜂蜡、硬脂酸镁、巴西棕榈蜡、氢化植物油中的一种或几种。进一步地，所述骨架材料包括甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、丙烯酸树脂、醋酸纤维素、聚乙酸乙烯脂和羟丙甲基纤维素中的一种或几种。进一步地，所述其他辅料包括防腐剂、抗氧化剂、矫味剂和着色剂中的一种或多种。进一步地，所述防腐剂包括羟苯甲酯、羟苯乙酯、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇中的一种或几种。进一步地，所述矫味剂包括甘露醇、蔗糖、甜菊甙、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、乳糖、甘草甜素、蛋白糖、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、菠萝香精、香兰素、草莓香精、人参香精、桔子香精、薄荷香精、香橙香精、香蕉香精、柠檬酸、枸橼酸中的一种或几种。本专利技术的有益效果在于：与现有技术中的固体制剂相比，本专利技术方案将药物包覆在树脂内，提高了药物稳定性；可分剂量服用，解决了大剂量药物制成口服固体缓释制剂难以下咽的问题；左旋多巴/盐酸苄丝肼药物制成液体缓控释制剂，可以根据不同剂量需要分剂量服用，解决了大剂量药物制成口服固体缓释制剂难以下咽的问题；释药系统以多单位颗粒剂型给药，其在胃肠道分布面积大、吸收快、血药浓度平稳、生物利用度高；可减少对胃肠道的刺激，体内行为很少受胃排空速率的影响；将左旋多巴与盐酸苄丝肼的质量比控制为1.5:1～6:1，使得左旋多巴的不良反应被大大降低，有效地降低了帕金森综合症患者的症状波动；阳离子交换树脂与左旋多巴的质量比控制为5.5～7:1，使得药物与阳离子交换树脂结合形成载药树脂，控制药物恒速释放，且不受体内的pH值、酶活性等内环境影响。本专利技术还包括一种上述缓释混悬制剂的制备方法，包括以下步骤：先分别称取质量比为1.5:1～6:1的左旋多巴和盐酸苄丝肼，将称得的左旋多巴和盐酸苄丝肼分别与所述阳离子交换树脂混合，制得两种载药树脂，然后再将上述两种载药树脂分别在浸渍剂中浸渍，浸渍完后，再分别利用骨架材料和增塑剂制成载药树脂微囊，最后加入助悬剂、阻滞剂和其他辅料后混合，即制得所述缓释混悬制剂。进一步地，所述制备方法，包括以下步骤：S1、制备载药树脂：分别称取质量比为1.5:1～6:1的左旋多巴和盐酸苄丝肼，将称得的左旋多巴和盐酸苄丝肼分别溶于盐酸溶液中，制得左旋多巴的盐酸溶液和盐酸苄丝肼的盐酸溶液；取阳离子交换树脂，湿法装柱，制得阳离子交换柱；将所述左旋多巴的盐酸溶液和盐酸苄丝肼的盐酸溶液分别倒入所述阳离子交换柱中，分别制得两种载药树脂；S2、浸渍载药树脂：取所述步骤S1制得的载药树脂，分别用浸渍剂的水溶液搅拌浸渍后，再干燥得到浸渍后的两种载药树脂；S3、制备载药树脂微囊：将骨架材料溶于丙酮本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂，其特征在于：所述缓释混悬制剂由阳离子交换树脂、左旋多巴、盐酸苄丝肼、浸渍剂、增塑剂、助悬剂、骨架材料、阻滞剂和其他辅料制成，所述左旋多巴与盐酸苄丝肼的质量比为1.5:1～6:1，所述阳离子交换树脂与所述左旋多巴的质量比为5.5～7:1。

【技术特征摘要】
1.一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂，其特征在于：所述缓释混悬制剂由阳离子交换树脂、左旋多巴、盐酸苄丝肼、浸渍剂、增塑剂、助悬剂、骨架材料、阻滞剂和其他辅料制成，所述左旋多巴与盐酸苄丝肼的质量比为1.5:1～6:1，所述阳离子交换树脂与所述左旋多巴的质量比为5.5～7:1。2.根据权利要求1所述的含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂，其特征在于：所述左旋多巴与盐酸苄丝肼的质量比为3:1～5:1。3.根据权利要求1所述的含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂，其特征在于：所述阳离子交换树脂与所述左旋多巴的质量比为6:1。4.根据权利要求1所述的含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂，其特征在于：所述阳离子交换树脂为IRP69、IRP670、RL100或者RS100中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂，其特征在于：所述增塑剂包括丙二醇、甘油、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、PEG400中的一种或几种。6.根据权利要求1所述的含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂，其特征在于：所述助悬剂包括黄原胶、HPMC、西黄耆胶、Carbopol、AvicelRC591中的一种或几种。7.根据权利要求1所述的含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂，其特征在于：所述阻滞剂与左旋多巴的质量之比为0.005～0.01:1。8.根据权利要求1所述的含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂，其特征在于：所述其他辅料包括防腐剂、抗氧化剂、矫味剂和着色剂中的一种或多种。9.一种如权利要求1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏飞，李冬利，杜仪，
申请(专利权)人：五邑大学，江门市大健康国际创新研究院，
类型：发明
国别省市：广东,44