一种阿奇霉素重排杂质R的合成方法技术

本发明专利技术属于化学技术领域，具体涉及一种阿奇霉素重排杂质R的合成方法。其主要步骤为：（3R,4R,5S,6R,9R,10S,11S,12R,13R,15R,Z）‑12‑[[3,4,6‑三脱氧‑3‑（二甲氨基）‑β‑D‑木‑已吡喃糖基]氧]‑6‑乙基‑4,5‑二羟基‑10‑[（2,6‑二脱氧‑3‑C‑甲基‑3‑O‑甲基‑a‑L‑核‑已吡喃糖基）氧]‑3,5,9,11,13,15‑六甲基‑7,16‑二氧‑2‑氮杂双环[11.2.1]十六烷‑1‑烯‑8‑酮(化合物Ⅱ）经过酸化重排，精制后得到纯度＞99.5%以上的重排杂质R。合成的高纯度阿奇霉素重排杂质R作为成品检测的杂质标准品，有利于加强对该杂质的定位和定性，提高对阿奇霉素原料药的质量控制。

【技术实现步骤摘要】
一种阿奇霉素重排杂质R的合成方法
本专利技术属于化学
，具体涉及一种阿奇霉素重排杂质R的合成方法。
技术介绍
阿奇霉素化学名称为-(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮，作为第二代大环内酯类抗生素，与红霉素相比，阿奇霉素的化学稳定性增强，降低了红霉素因为酸性降解而失去活性的问题，提高了血药浓度，大大延长了半衰期，被用于呼吸道、皮肤、泌尿系统和软组织感染的药物。该药已被列入《国家基本药品名录》，具有广阔的市场前景。目前我国年产阿奇霉素超过1000吨，是世界上阿奇霉素主要的生产国。阿奇霉素重排杂质R是阿奇霉素中国药典中重要的杂质，其是阿奇霉素关键中间体红霉素A6,9-亚胺醚的同分异构体。经检索目前无合成该杂质的方法，因此合成该杂质并确定其结构、研究其形成机理，对阿奇霉素工艺优化和质量提升有重要意义。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提出了一种阿奇霉素重排杂质R的合成方法。本专利技术技术方案：一种阿奇霉素重排杂质R的合成方法，阿奇霉素重排杂质R结构如下：所述阿奇霉素重排杂质R按照以下路线进行合成：主要包含以下两个步骤：3)化合物Ⅱ加入溶剂1，试剂2升温搅拌反应；加水洗涤，分层，取有机层，减压蒸馏回收有机层溶剂1，得杂质粗品；4)精制：将杂质粗品中加入溶剂3重结晶得到阿奇霉素重排杂质R；所述化合物Ⅱ为3R,4R,5S,6R,9R,10S,11S,12R,13R,15R,Z)-12-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-6-乙基-4,5-二羟基-10-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-3,5,9,11,13,15-六甲基-7,16-二氧-2-氮杂双环[11.2.1]十六烷-1-烯-8-酮。优选地，所述步骤1)溶剂1为二氯甲烷，试剂2为5％盐酸。优选地，所述化合物Ⅱ与二氯甲烷的固液比为1：4～6；优选地，所述化合物Ⅱ与5％盐酸的固液比为1：0.18～0.22。优选地，所述步骤1)反应温度为35～45℃，反应时间为4～6h。优选地，所述步骤2)溶剂3为精制溶剂丙酮，杂质粗品与丙酮的固液比为1：0.4～0.6。本专利技术有益效果如下：1、提供了一种合成阿奇霉素重排杂质R-(1R,2R,3R,6R,7S,8S,9R,10R,12R,15R)-9[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羟基-7-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮杂双环[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的方法，通过对其性质的研究，有利于对该杂质定性和定量控制，提高阿奇霉素原料药的质量。该方法操作简单，收率高，适合工业化生产。2、以无机酸5％盐酸作为重排试剂，其用量为0.2倍体积(v/w)，用量少，反应效率高，反应后处理简单。3、精制以丙酮为溶剂，用量为0.5倍体积(v/w)，精制收率高，精制纯度99.5％以上，达到杂质标准品要求。4、以二氯甲烷为溶剂，原料溶解度高，其体系呈酸性，盐酸在此体系中稳定。5、化合物Ⅱ与二氯甲烷的固液比为1：4～6，降低盐酸浓度，防止原料酸降解反应的发生。6、以0.2倍体积(v/w)的5％盐酸为路易斯酸，诱导重排反应的发生，同时控制盐酸浓度、用量，防止原料酸降解反应发生。7、控制反应温度为35～45℃，加快重排反应速率，温度过高利于原料酸降解反应。附图说明图1阿奇霉素重排杂质R的HPLC图谱图2阿奇霉素重排杂质R的1H-NMR图谱图3阿奇霉素重排杂质R的13C-NMR图谱图4阿奇霉素重排杂质R的1H-1HCOSY图谱图5阿奇霉素重排杂质R的HMBC图谱具体实施方式实施例1(1R,2R,3R,6R,7S,8S,9R,10R,12R,15R)-9[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羟基-7-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮杂双环[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的合成将(3R,4R,5S,6R,9R,10S,11S,12R,13R,15R,Z)-12-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-6-乙基-4,5-二羟基-10-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-3,5,9,11,13,15-六甲基-7,16-二氧-2-氮杂双环[11.2.1]十六烷-1-烯-8-酮20g(化合物Ⅱ，26mmol)，二氯甲烷100ml，加入到三颈瓶中，控温40℃，加入5％盐酸4g，搅拌反应5h，加入20ml水洗涤，分层，取有机层减压蒸馏得白色固体18g，收率90％。(1R,2R,3R,6R,7S,8S,9R,10R,12R,15R)-9[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羟基-7-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮杂双环[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的精制将上述粗品10g加入到单口瓶中，加入丙酮5ml，打浆1h，抽滤，烘干，得白色固体8.5g，收率85％，纯度99.7％。实施例2(1R,2R,3R,6R,7S,8S,9R,10R,12R,15R)-9[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羟基-7-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮杂双环[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的合成将(3R,4R,5S,6R,9R,10S,11S,12R,13R,15R,Z)-12-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-6-乙基-4,5-二羟基-10-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-3,5,9,11,13,15-六甲基-7,16-二氧-2-氮杂双环[11.2.1]十六烷-1-烯-8-酮20g(化合物Ⅱ，26mmol)，二氯甲烷50ml，加入到三颈瓶中，控温40℃，加入5％盐酸4g，搅拌反应5h，加入20ml水洗涤，分层，取有机层减压蒸馏得白色固体14g，收率70％。(1R,2R,3R,6R,7S,8S,9R,10R,12R,15R)-9[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羟基-7-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿奇霉素重排杂质R的合成方法，阿奇霉素重排杂质R结构如下：

【技术特征摘要】
1.一种阿奇霉素重排杂质R的合成方法，阿奇霉素重排杂质R结构如下：其特征在于，所述阿奇霉素重排杂质R按照以下路线进行合成：主要包含以下两个步骤：1)化合物Ⅱ加入溶剂1，试剂2升温搅拌反应；加水洗涤，分层，取有机层，减压蒸馏回收有机层溶剂1，得杂质粗品；2)精制：将杂质粗品中加入溶剂3重结晶得到阿奇霉素重排杂质R；所述化合物Ⅱ为3R,4R,5S,6R,9R,10S,11S,12R,13R,15R,Z)-12-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-6-乙基-4,5-二羟基-10-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-3,5,9...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨政，唐金龙，
申请(专利权)人：宜昌东阳光药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42