The invention relates to a preparation method of a drug intermediate for dry eye disease, which comprises the following steps: (a) adding methanol, m-hydroxybenzoic acid, NaOH and NaI to a reaction vessel, dropping NaClO aqueous solution under stirring conditions to react at Compound II, catalyst and triethylamine are dripped with trimethylsilylacetylene in inert gas for stirring reaction; (c) methanol, compound III, cuprous iodide and triethylamine are added to the reactor and reacted at 50-80 C; filtrate is filtered, and NaOH solution is dripped with stirring reaction to reduce pressure. Except methanol and three ethylamine, after adjusting pH with acid, it can be filtered and dried. This requires only three steps to obtain the final product, high yield and purity, low cost and suitable for industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种干眼症药物中间体的制备方法
本专利技术属于医药中间体领域，涉及一种干眼症药物中间体，具体涉及一种干眼症药物立他司特中间体的制备方法。
技术介绍
立他司特(即Lifitegrast)可结合至整合素淋巴细胞功能关联抗原-1(LFA-1)，是在白细胞表面发现细胞表面蛋白和阻断与它的关联配体细胞内黏附分子-1(ICAM-1)，进而在干眼病中角膜和结膜组织中ICAM-1表达。苯并呋喃-6-羧酸(CAS:77095-51-3)是合成立他司特的关键中间体。现有的苯并呋喃-6-羧酸中间体通常有以下两种路线：1、以3-溴苯酚作为原料，关环得到6-溴苯并呋喃，再经过Pd催化下与CO2偶联得到目标化合物，该路线短，但是成环会不可避免产生异构体，无法放大；2、以2-(2-溴乙基)-1,3-二氧环戊烷经Michaelis-Arbuzov反应得[2-(1,3-二氧环戊烷-2-基)乙基]膦酸二乙酯，再与呋喃-2-甲醛经Wittig-Horner反应得(E)-2-[(1,3-二氧环戊烷-2-基)甲基]-3-(呋喃-2-基)丙烯酸乙酯，再环合得苯并呋喃-6-甲酸乙酯，经碱解和酸化即可；该路线成...
【技术保护点】
1.一种干眼症药物中间体的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：(a)向反应容器中加入甲醇、间羟基苯甲酸、NaOH和NaI，在搅拌的条件下滴加NaClO水溶液以在‑10℃～‑5℃进行反应；减压去除甲醇，用酸液调节pH至有白色固体析出，过滤烘干得化合物II
【技术特征摘要】
1.一种干眼症药物中间体的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：(a)向反应容器中加入甲醇、间羟基苯甲酸、NaOH和NaI，在搅拌的条件下滴加NaClO水溶液以在-10℃～-5℃进行反应；减压去除甲醇，用酸液调节pH至有白色固体析出，过滤烘干得化合物II(b)向另一反应容器中加入四氢呋喃、所述化合物II、催化剂和三乙胺，在惰性气体的条件下滴加三甲基硅基乙炔进行搅拌反应；用酸液调节pH，再分别用饱和NaHCO3洗涤、饱和氯化钠洗涤，分液浓缩至干得化...
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