(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法技术

一种(R)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺的制备方法，包括如下步骤：(1)以R‑4‑氯‑3‑羟基丁酸酯为起始原料，与叠氮化试剂进行叠氮化反应，得到中间体I；(2)将中间体I进行还原反应，获得中间体II；(2)将中间体II与卤代乙酸酯进行缩合反应，获得中间体Ⅲ；(3)将中间体Ⅲ进行关环反应得到中间体IV；(4)将中间体IV进行氨解反应，得到目标产物(R)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺。本发明专利技术至少可获得38%以上较理想收率的(R)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺产物，开辟了一条新的(R)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺合成路线。

Preparation of (R) -4- hydroxyl -2- oxo -1- pyrrolidine acetamide

A method for preparing (R) 4_hydroxy_2_oxo_1_pyrrolidine acetamide comprises the following steps: (1) using R_4_chloro_3_hydroxybutyrate as the starting material and azido reagent as the starting material, intermediate I is obtained; (2) reducing intermediate I to obtain intermediate II; (2) reacting intermediate II with halogen. Intermediate III was obtained by condensation of acetic acid esters; (3) Intermediate IV was obtained by ring-closing reaction of intermediate III; (4) Intermediate IV was ammonolysed to obtain the target product (R) 4_hydroxy_2_oxo_1_pyrrolidine acetamide. The present invention can obtain (R) 4_hydroxy_2_oxo_1_pyrrolidine acetamide products with at least 38% better yield, and opens up a new (R) 4_hydroxy_2_oxo_1_pyrrolidine acetamide synthesis route.

【技术实现步骤摘要】
(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法本申请是申请号为“201410386909.5”，专利技术名称为“(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，尤其涉及一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法。
技术介绍
奥拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，是一种羟基氨基丁酸(GABOB)衍生物，能促进学习，增强记忆力，保护受损神经细胞的中枢神经系统药物。(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是奥拉西坦的右旋体，有报道表明奥拉西坦左旋体的活性高于右旋体，但右旋体依旧存在很强促进学习、增强记忆力、保护受损神经细胞的中枢神经系统方面的疗效，而且在左旋奥拉西坦的对照品应用中具有重要的市场。在目前的右旋奥拉西坦合成路线中，基本上都是采用柱层析或者离子交换树脂的方式获得高纯度目标化合物，这不利于工业化生产。而且，合成过程中需要强碱环境，这容易使得右旋奥拉西坦被破坏，杂质含量增加；专利技术人在研究中发现，使用目前公开的文献合成右旋奥拉西坦，终产物中对映异构体的含量较高，不符合临床及检验的需要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成方法，该方法适合工业化生产的。本专利技术的专利技术目的是通过如下技术方案实现的：一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以R-4-氯-3-羟基丁酸酯为起始原料，进行叠氮化反应，得到中间体I；(2)将中间体I进行还原反应获得中间体II；(3)将中间体II与卤代乙酸酯进行缩合反应，获得中间体Ⅲ；(4)将中间体Ⅲ进行关环反应得到中间体IV；(5)将中间体IV进行氨解反应，得到目标产物(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。反应通式如下：上述R1为C1-C6的烷基、苯基或苄基。R2为C1-C6的烷基、苯基或苄基。所述C1-C6的烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、环戊基或环己基。上述步骤(1)叠氮化反应使用的叠氮化试剂为叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化钾、叠氮化钙、叠氮化钡中的一种或几种混合。上述步骤(2)的还原反应选择硼氢化物还原或氢气还原中的任意一种。上述硼氢化物可以为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或几种组合。上述氢气还原的催化剂为金属催化剂，钯、铑、铂中的一种或多种组合。上述卤代乙酸酯为氯代乙酸酯或溴代乙酸酯。为了使得杂质更易分离、操作步骤简单，从而获得高纯度产物、促进药品生产的工业化，同时还保证反应收率，上述步骤(3)中的氯代乙酸酯采用氯乙酸乙酯，溴代乙酸酯采用溴乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸异丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸苄酯。上述上述步骤(3)中缩合反应可以使用碱性条件，如吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠中的一种或几种组合。为了进一步提高反应活性、从而进一步提高反应收率，上述(1)步骤的溶剂可选择甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、环己醇、环戊醇、DMF、DMSO，优选采用DMF、DMSO、乙醇、或环戊醇。中间体I通式如下：R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、环戊基或环己基等等。为了更进一步提高反应活性、提高反应收率，上述叠氮化试剂与R-4-氯-3-羟基丁酸酯的摩尔比为：R-4-氯-3-羟基丁酸酯：叠氮化试剂或催化剂＝1：1～2.5。更具体地说，上述(1)步骤为：先将R-4-氯-3-羟基丁酸酯与5～20倍重量的上述溶剂混合，然后加入上述叠氮化试剂在0～160℃下反应1～5小时，R-4-氯-3-羟基丁酸酯与叠氮化试剂摩尔比为1：1～2.5；获得含有中间体I的溶液，然后从含有中间体I的溶液中收集中间体I。上述R-4-氯基-3-羟基丁酸酯、溶剂及叠氮化试剂均为市售产品。上述(2)步骤，具体地说，是将从步骤(1)获得的中间体I，在溶剂中并且在金属催化剂存在下与氢气进行还原反应5～10小时，反应温度为0～60℃，然后收集获得中间体II；所述溶剂无特殊要求，优先选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO、EA中的一种或多种组合；所说的金属催化剂优选为钯、铑、铂中的一种或多种组合。为了更进一步提高反应纯度与收率，中间体I与溶剂的重量比为：1:10～15，中间体I与所述金属催化剂的重量比为：1:0.1～0.5。最具体地说，上述(2)步骤，是将从步骤(1)获得的中间体I，在R-4-氯-3-羟基丁酸酯的10-15重量倍的溶剂中在金属催化剂存在下与氢气反应5～10小时，反应温度为0～60℃，然后收集获得中间体II；所述溶剂无特殊要求，优先选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合；所说的金属催化剂优选为钯、铑、铂中的一种或多种组合；中间体I与溶剂的重量比为：1:10～15，中间体I与所述金属催化剂的重量比为：1:0.1～0.5。中间体II通式如下：R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、环戊基或环己基等等。上述(3)步骤，具体地说，是将从步骤(2)获得的中间体II，在溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5～10小时，反应温度为0～60℃，然后收集获得中间体Ⅲ；所述溶剂无特殊要求，优先选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合；所说的碱催化剂优选为吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠。为了更进一步提高反应纯度与收率，中间体II与卤代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3。最具体地说，上述(3)步骤，是将从步骤(2)获得的中间体II，在R-4-氯基-3-羟基丁酸酯的10-15重量倍的溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5～10小时，反应温度为0～60℃，然后收集获得中间体Ⅲ；所述溶剂无特殊要求，优先选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合；所述的碱催化剂优选为吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠中的一种；中间体II与卤代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3。中间体Ⅲ通式如下：R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、环戊基或环己基等等；R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、苄基或环戊基等等。上述步骤(4)，具体地说，将步骤(3)得到的中间体Ⅲ，在溶剂中50～130℃条件下进行关环反应，时间为3～8小时，获得含有中间体IV的溶液，然后从含有中间体IV的溶液中收集得到中间体IV；所述的溶剂可选择：乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丁酸乙酯，优选采用乙醇、甲苯或二甲苯。中间体IV通式如下：R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、苄基或甲氧苄基等等。为了更进一步提高反应纯度与收率，中间体Ⅲ与溶剂的摩尔比为1：10～30。上述步骤(5)，具体地说，将步骤(4)得到的中间体IV，在20～30℃下与浓氨水反应4～16小时，然后从反应产物中收集目标产物(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。为了进一步提高反应活性从而提高反应总收率，上述中间体IV：氨的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(R)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：反应通式如下，

【技术特征摘要】
1.一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：反应通式如下，(1)以(R)-4-氯-3-羟基丁酸酯为起始原料，进行叠氮化反应，得到中间体I；(2)将中间体I进行还原反应获得中间体II；(3)将中间体II与卤代乙酸酯进行缩合反应，获得中间体Ⅲ；(4)将中间体Ⅲ进行关环反应得到中间体IV；(5)将中间体IV进行氨解反应，得到目标产物(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；所述R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、环戊基、环己基、苯基或苄基；所述R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、环戊基、环己基、苯基或苄基；所述步骤(1)叠氮化反应使用的叠氮化试剂为叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化钾、叠氮化钙、叠氮化钡中的一种或几种混合；所述步骤(1)中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、环己醇、环戊醇、DMF、DMSO中的一种或几种混合。2.如权利要求1所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述叠氮化试剂与4-氯-3-羟基丁酸酯的摩尔比为4-氯-3-羟基丁酸酯：叠氮化试剂＝1：1～2.5。3.如权利要求1或2所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中使用的溶剂选自DMF、DMSO、乙醇或环戊醇中的一种几种混合。4.如权利要求1-3任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)为先将R-4-氯-3-羟基丁酸酯与5～20倍重量的上述溶剂混合，然后加入上述叠氮化试剂在0～160℃下反应1～5小时，R-4-氯-3-羟基丁酸酯与叠氮化试剂摩尔比为1：1～2.5；获得含有中间体I的溶液，然后从含有中间体I的溶液中收集中间体I。5.如权利要求1-4任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)是将从步骤(1)获得的中间体I，在溶剂中并且在金属催化剂存在下与氢气进行还原反应5～10小时，反应温度为0～60℃，然后收集获得中间体II。6.如权利要求1-5任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)的还原反应为硼氢化物或氢气还原中的一种。7.如权利要求1-6任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述氢气还原的催化剂为金属催化剂；所述金属催化剂为钯、铑、铂中的一种或多种组合。8.如权利要求1-7任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(2)的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO、EA中的一种或多种组合。9.如权利要求8所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)的中间体I与溶剂重量比为：1:10～15。10.如权利要求7所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述中间体I与所述金属催化剂的重量比为：1:0.1～0.5。11.如权利要求1-10任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述(2)步骤是将从步骤(1)获得的中间体I，在R-4-氯-3-羟基丁酸酯的10-15重量倍的溶剂中在金属催化剂存在下与氢气反应5～10小时，反应温度为0～60℃，然后收集获得中间体II；溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合；金属催化剂选自钯、铑、铂中的一种或多种组合；所述中间体I与溶剂的重量比为：1:10～15，中间体I与金属催化剂的重量比为：1:0.1～0.5。12.如权利要求1-11任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)是将从步骤(2)获得的中间体II，在溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5～10小时，反应温度为0～60℃，然后收集获得中间体Ⅲ；所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合。13.如权利要求1-12所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述卤代乙酸酯为氯代乙酸酯或溴代乙酸酯。14.如权利要求13所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述氯代乙酸酯为氯乙酸乙酯；所述溴代乙酸酯为溴乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸异丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸苄酯。15.如权利要求1-14任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述中间体II与卤代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3。16.如权利要求12-15任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述碱催化剂选自吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠。17.如权利要求12-16任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述中间体II与碱催化剂的摩尔比为：1:2～3。18.如权利要求1-17任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)是将步骤(3)得到的中间体Ⅲ，在溶剂中50～130℃条件下进行关环反应，时间为3～8小时，获得含有中间体IV的溶液，然后从含有中间体IV的溶液中收集得到中间体IV；所述步骤(4)使用的溶剂选自乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丁酸乙酯。19.如权利要求1-18任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)使用的溶剂选自乙醇、甲苯或二甲苯。20.如权利要求1-19任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中的中间体Ⅲ与溶剂摩尔比为1：10～30。21.如权利要求1-20任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)是将步骤(4)得到的中间体IV，在20～30℃下与浓氨水反应4～16小时，然后从反应产物中收集目标产物(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。22.如权利要求1-21任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)是将步骤(4)得到的中间体IV，在20～30℃下与浓氨水反应4～16小时，然后从反应产物中收集目标产物(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其中中间体IV与氨的摩尔比为中间体IV：氨＝1：12～15，以氨气甲醇溶液中的氨计；所述浓氨水溶液的重量百分浓度为25～28％。23.如权利要求1-22任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：从步骤(5)的反应产物中收集目标产物(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的方法为将反应产物溶解于水中，加热溶解，活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除水，当剩余水量为加入产物重量2～3倍时停止浓缩，0～5℃低温冷却结晶，获得得产物(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。24.一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：反应通式如下，(1)以(R)-4-氯-3-羟基丁酸酯为起始原料，进行叠氮化反应，得到中间体I；(2)将中间体I进行还原反应获得中间体II；(3)将中间体II与卤代乙酸酯进行缩合反应，获得中间体Ⅲ；(4)将中间体Ⅲ进行关环反应得到中间体IV；(5)将中间体IV进行氨解反应，得到目标产物(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；所述R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、环戊基、环己基、苯基或苄基；所述R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、环戊基、环己基、苯基或苄基；所述步骤(2)是将从步骤(1)获得的中间体I，在溶剂中并且在金属催化剂存在下与氢气进行还原反应5～10小时，反应温度为0～60℃，然后收集获得中间体II。25.如权利要求24所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)的还原反应为硼氢化物或氢气还原中的一种。26.如权利要求25所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述氢气还原的催化剂为金属催化剂；所述金属催化剂为钯、铑、铂中的一种或多种组合。27.如权利要求24-26任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(2)的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO、EA中的一种或多种组合。28.如权利要求24-27任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述中间体I与溶剂的重量比为：1:10～15。29.如权利要求26所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述中间体I与所述金属催化剂的重量比为：1:0.1～0.5。30.如权利要求24-29任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述(2)步骤是将从步骤(1)获得的中间体I，在R-4-氯-3-羟基丁酸酯的10-15重量倍的溶剂中在金属催化剂存在下与氢气反应5～10小时，反应温度为0～60℃，然后收集获得中间体II；所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合；所说的金属催化剂选自钯、铑、铂中的一种或多种组合；所述中间体I与溶剂的重量比为：1:10～15，中间体I与金属催化剂的重量比为：1:0.1～0.5。31.如权利要求24-30任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)是将从步骤(2)获得的中间体II，在溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5～10小时，反应温度为0～60℃，然后收集获得中间体Ⅲ；所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合。32.如权利要求24-31任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述卤代乙酸酯为氯代乙酸酯或溴代乙酸酯。33.如权利要求32所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述氯代乙酸酯为氯乙酸乙酯；所述溴代乙酸酯为溴乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸异丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸苄酯。34.如权利要求24-33任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述中间体II与卤代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3。35.如权利要求31-34任一项所述(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢玲玲，袁华杰，代丽萍，叶雷，
申请(专利权)人：重庆润泽医药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50