sGC刺激剂用于胃肠功能障碍治疗的应用制造技术

本发明专利技术涉及包含sGC刺激剂或药学上可接受的盐，其单独或与一种或多种另外的治疗剂组合用于胃肠道括约肌障碍的治疗的方法、用途、药物组合物和试剂盒。胃肠道括约肌障碍包括，但不限于，胃肠道括约肌失弛缓症，胃肠道括约肌痉挛，或胃肠道括约肌高压。

Application of sGC stimulant in the treatment of gastrointestinal dysfunction

The present invention relates to a method, use, pharmaceutical composition and kit for the treatment of gastrointestinal sphincter disorder, comprising a sGC stimulant or pharmaceutically acceptable salt, either alone or in combination with one or more other therapeutic agents. Gastrointestinal sphincter disorders include, but are not limited to, gastrointestinal sphincter achalasia, gastrointestinal sphincter spasm, or gastrointestinal sphincter hypertension.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】sGC刺激剂用于胃肠功能障碍治疗的应用交叉引用相关申请本申请要求2015年12月14日提交的美国临时申请62/266988的优先权，其全部公开内容通过引用的方式并入本文中。
本公开内容涉及单独或与一种或多种另外的治疗剂组合使用的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂及其药学上可接受的盐用于治疗胃肠括约肌功能障碍或疾病的方法，所述胃肠道括约肌功能障碍或疾病诸如胃肠道括约肌失弛缓症，胃肠道括约肌高压症和胃肠道的痉挛性括约肌障碍。
技术介绍
胃肠道括约肌功能障碍所述的胃肠道通常划分为几个部分：口腔、咽喉、食道、胃、小肠和大肠。这些部分通过被称为括约肌的特殊肌肉彼此分开，所述括约肌通常保持紧闭，并调节食物从一部分到另一部分的运动，并且从嘴到肛门大多是单向的。人体在不同的身体系统中含有超过60种括约肌。胃肠道含有几种重要的括约肌：上下食道括约肌(分别为UES和LES)，幽门括约肌或幽门(位于胃的下端)，回肠括约肌或小肠的最后部分(回肠)和大肠的交界处的瓣膜，其作用是限制结肠内容物回流回到回肠，Oddi括约肌(也称为格利森氏括约肌)，控制肝脏、胰腺和胆囊的分泌物进入十二指肠，在肛门处，存在两种括约肌，其控制粪便从身体的排出(肛门内括约肌和肛门外括约肌)。肛门内括约肌的控制是不自主的，外括约肌的控制是自主的。失弛缓症是指圆形平滑肌纤维松弛失败，其可导致括约肌保持闭合并且在需要时不能打开，并且经常导致肌肉收缩上方的结构变宽。胃肠道括约肌萎缩的特点是括约肌压力测量值极高。当其吞咽后其静息压(例如，通过测压法测量)高于正常但不如失弛缓症中高时，其被认为是高压的。括约肌仍然部分打开，因此相关症状不太严重。例如，在食管失弛缓症或简单失弛缓症中，下咽食道括约肌(LES)在湿吞咽时不能松弛(观察到<75％的松弛)并且通过测压获得的值高于100mmHg(低于26毫米汞柱被认为是正常的)。在26mmHg和100mmHg之间的值落入LES高压症(HTLES)。HTLES通常由静止测压时呼吸反转点测得的静息压大于26mmHg(正常值的百分之九十五)来定义。HTLES患者最常见的症状是返流(75％)，胃灼热(71％)，吞咽困难(71％)和胸痛(49％)。最常见的主要症状是烧心和吞咽困难。痉挛性括约肌是能够放松到正常程度的痉挛性括约肌，但它可以在错误的时间或保持错误的持续时间(导致痉挛)。痉挛性括约肌通常会发炎，导致疼痛。痉挛性括约肌也可能使胃肠内容物泄漏到胃肠道的错误部位(例如，结肠内容物进入小肠)。在没有修饰语和限定词时，术语“失弛缓症(achalasia)”通常指由于LES的功能障碍导致的食道的失弛缓症(achalasiaoftheesophagus)。它也被称为“食管失弛缓症(esophagealachalasia)”、“贲门失弛缓症(achalasiacardiae)”、“贲门痉挛(cardiospasm)”，或有时称为“食管蠕动停止(esophagealaperistalsis)”(因为LES的功能障碍经常但并非总是与食管体蠕动功能障碍相关)。然而，弛缓症可能发生在胃肠道的不同部位；肛门内括约肌的失弛缓症，例如，是先天性巨结肠症(Hirschsprung'sdisease)。贯穿本公开，术语失弛缓症(作为单数使用)和食道失弛缓症可互换使用。当提到不影响LES的失弛缓症时，将使用修饰符或限定符。例如，本公开中考虑的其他类型的失弛缓症是：幽门括约肌的失弛缓症(幽门失弛缓症)，回盲部括约肌的失弛缓症(回盲部失弛缓症)，Oddi括约肌或格利森氏括约肌的失弛缓症(Oddi括约肌的失弛缓症或功能障碍，SOD)和肛门内括约肌的失弛缓症(先天性巨结肠症)。食管失弛缓症是吞咽困难(dysphagia)的一种形式。这是一种罕见的疾病，其特征在于LES放松和响应于脱落的食管体蠕动的失败。其是涉及食道平滑肌层和LES的运动障碍。其年发病率约为10万分之2，患病率为10万分之10。疾病发生没有性别优势。失弛缓症的特征性临床表现难以吞咽固体或液体，未消化的食物返流，并且有时胸痛(心悸)或胃灼热。在许多情况下，这组症状导致体重减轻。有些人躺在水平位置时也可能会出现咳嗽。食物和液体通常保留在食管中，并可能被吸入肺部(误吸(aspiration))。另外，40％失弛缓症患者报告至少有一种呼吸道症状，包括咳嗽、声音嘶哑、气喘、气促和喉咙痛。临床症状最初可以在任何年龄出现，但通常出现在25至60岁之间。通过食管测压(食管动力测量)和钡吞咽射线照相研究达到诊断。各种治疗都是可用的，尽管它们都是姑息治疗并且没有治愈病症。舌下含服硝苯地平(钙通道阻滞剂)可显着改善75％轻度或中度疾病患者的预后。某些药物或Botox(用于化学去神经支配)可能在某些情况下使用，但通过食管气动扩张(气囊扩张)和手术切除肌肉(腹腔镜海勒肌切开术)可以获得更持久的缓解。目前所有的治疗方式都有效力低下或最初有效，但疗效随着时间的推移而减少或复发率高。在大多数情况下，后续治疗涉及累积风险。压力测量是建立失弛缓症诊断的金标准。失弛缓症的一些特征性压力测量结果如下：湿吞咽时LES无法松弛(观察到<75％的松弛)；LES压力<26mmHg是正常的，而其值>100被认为是失弛缓症；观察食管体内的蠕动，并且与胃内压力相比可以测量食管内压力的相对增加。所有疑似失弛缓症的患者也接受上消化道内镜检查以排除其他原因，如由于肿瘤引起的机械性阻塞。值在26mmHg和100mmHg之间落入LES高压症(HTLES)。失弛缓症最常见的形式是原发性失弛缓症(primaryachalasia)，也被称为特发性失弛缓症(idiopathicachalasia)，其没有已知的根本原因。这被认为是由于远端食管抑制性神经元的损失。然而，小部分发生继发于其他疾病，如食管癌或南美锥虫病(南美洲常见的一种传染病)。几种类型的遗传性失弛缓症(hereditaryachalasia)也是已知的。这些极为罕见的形式有婴儿发作，通常在出生后2-22个月内出现初始症状。它们与单个基因中的突变相关，例如涉及神经元一氧化氮合酶(nNOS)或可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的功能丧失。尽管失弛缓症是一种相对罕见的病症，但其存在并发症的风险，包括吸入性肺炎和食道癌。其他失弛缓症也同样具有并发症风险。括约肌功能障碍和NO/cGMP途径肌间神经丛的节后肌间神经元负责控制食管收缩性。在这个过程中涉及两个神经元群体：兴奋性神经元(使用乙酰胆碱或Ach作为神经递质)和抑制性神经元(使用一氧化氮(NO)或血管活性肠肽(VIP)作为神经递质)。两种类型的神经元都支配固有肌层和LES的肌肉。肌间神经丛是位于两层平滑肌之间的一层神经组织，所述平滑肌形成固有肌层。圆形和纹状体平滑肌组织形成食管体的肌层。LES由圆形平滑肌形成。任何时候LES压力都反映了兴奋性和抑制性神经传递之间的平衡。在LES中，抑制性神经元主要使用NO作为神经递质。失弛缓症被认为是由于抑制性肌间神经元的丧失所致。在早期疾病阶段，(通过尸检和肌切开术获得的组织)已经发现肌间神经元被炎性细胞包围。抗体的存在也被认为提示了自身免疫机制。在该疾病的最后阶段本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗有需要的患者中治疗胃肠括约肌障碍的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的sGC刺激剂或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.14 US 62/266,9881.一种治疗有需要的患者中治疗胃肠括约肌障碍的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的sGC刺激剂或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的方法，其中所述胃肠括约肌障碍是胃肠道括约肌的失弛缓症。3.如权利要求1所述的方法，其中所述胃肠括约肌障碍是胃肠道的痉挛性括约肌障碍或括约肌痉挛。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述胃肠括约肌障碍是胃肠道高压括约肌障碍。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述胃肠括约肌选自下食管括约肌(LES)，幽门括约肌(幽门)，回肠括约肌或瓣膜(ICV)，Oddi括约肌(SO，也称格利森氏括约肌)和内肛门括约肌(IAS)。6.根据权利要求2所述的方法，其中所述胃肠道括约肌的失弛缓症为食管失弛缓症。7.根据权利要求2所述的方法，其中所述胃肠道括约肌的失弛缓症是原发性失弛缓症。8.如权利要求2所述的方法，其中所述胃肠道括约肌的失弛缓症是继发性失弛缓症。9.根据权利要求6所述的方法，其中所述失弛缓症是原发性食管失弛缓症。10.根据权利要求6所述的方法，其中所述失弛缓症是继发性食管失弛缓症。11.如权利要求8或权利要求10所述的方法，其中所述失弛缓症是与查加斯病相关的继发性失弛缓症。12.根据权利要求10所述的方法，其中所述失弛缓症是与食管癌相关的继发性食管失弛缓症。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述胃肠括约肌障碍选自：下食管括约肌(LES)失弛缓症，食管失弛缓症，痉挛性LES，LES高压症(HTNLES)，幽门括约肌(幽门)失弛缓症，幽门痉挛，幽门高压症(hypertensivepylori)，回盲部括约肌或瓣膜(ICV)失弛缓症，ICV高压症，痉挛性ICV或ICV痉挛，Oddi括约肌功能障碍(SOD)，Oddi括约肌失弛缓症，Oddi括约肌痉挛或SOD痉挛，Oddi括约肌高压症(hypertensivesphincterofOddi)，内肛门括约肌(IAS)失弛缓症，IAS高压症，痉挛性IAS或IAS痉挛。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述胃肠括约肌障碍是与糖尿病、系统性硬化病、查加斯病、神经变性或神经疾病、脑、头或颈部损伤或创伤或副肿瘤综合征相关的继发性胃肠道括约肌障碍。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述sGC刺激剂或其药学上可接受的盐以单一疗法施用。16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中将所述sGC刺激剂或其药学上可接受的盐与治疗或预防有效量的一种或多种另外的治疗剂组合施用。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述另外的治疗剂是钙通道阻断剂。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述另外的治疗剂是硝苯地平。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述硝苯地平是舌下给药的。20.根据权利要求16所述的方法，其中所述另外的治疗剂是肉毒杆菌毒素注射剂。21.根据权利要求16所述的方法，其中所述另外的治疗剂是已知上调NO-途径的化合物。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自一氧化氮、NO-供体、sGC刺激剂、sGC激活剂或PDE5抑制剂。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述另外的治疗剂是NO-供体。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述NO供体选自硝酸盐、亚硝酸盐、NONOate或亚硝基硫醇。25.根据权利要求22所述的方法，其中作为sGC刺激剂的另外的治疗剂选自riociguat或vericiguat。26.根据权利要求22所述的方法，其中作为sGC活化剂的所述另外的治疗剂是ataciguat或cinaciguat。27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中有此需要的患者是成人。28.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中有需要的患者是儿童。29.根据权利要求16至28中任一项所述的方法，其中所述sGC刺激剂在所述另外的治疗剂开始治疗之前、同时或之后施用。30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述sGC刺激剂选自riociguat、neliciguat、vericiguat、BAY-41-2272、BAY41-8543或etriciguat。31.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述sGC刺激剂是式IA或其药学上可接受的盐中的一个，其中：X选自N、CH、C(C1-4烷基)、C(C1-4卤代烷基)、CC1和CF；环B为苯基或含有1或2个环氮原子的6元杂芳基环，或环B是噻吩；n为0或从1到3的整数；每个JB独立地选自卤素，-CN，C1-6脂族基团，-ORB或C3-8脂环族环；其中每个所述C1-6脂族基团和每个所述C3-8脂环族基团任选被至多3个卤素取代；每个RB独立地选自氢，C1-6脂族或C3-8脂环族环；其中每个所述RB为C1-6脂族基，并且每个作为C3-8脂环族环的所述RB任选被至多3个卤素取代；JA选自氢，卤素，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢，C1-6烷基或3-6环烷基环；JD为氢或选自卤素，-CN，-CF3，甲氧基，三氟甲氧基，硝基，氨基或甲基；R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成4至8元杂环或5或6元杂芳基环；其中所述4至8元杂环或所述5或6元杂芳基环除了与R1和R2连接的氮原子之外任选地还含有至多3个独立地选自N，O或S的环杂原子，并且任选地被多达5个R5取代；或者可替换地，R1和R2各自独立地选自氢，C1-6烷基，C3-8环烷基环，4至8元杂环，5或6元杂芳基或C1-6烷基-RY；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5或6元杂芳基环含有至多3个独立地选自N，O和S的环杂原子；并且其中每个所述C1-6烷基，每个所述C3-8环烷基环，每个所述4-8元杂环基，每个所述5或6元杂芳基和每个所述C1-6烷基-RY的所述C1-6烷基部分任选和独立地被至多5个R5a取代；条件是R1和R2不同时为氢；并且当X是CH，C(C1-4烷基)，C(C1-4卤代烷基)，CCl或CF之一时，R1和R2均不是吡啶或嘧啶；或者可替换地，JD和R1或R2中的一个可以形成5-6元杂环，所述5-6元杂环含有至多两个选自O，N和S的杂原子并任选被至多3个氧代或-(Y)-R9取代；其中Y不存在或为任选被至多6个氟取代的C1-6烷基链形式的键；每个R9独立地选自氢，氟，-CN，-OR10，-SR10，-COR10，-OC(O)R10，-C(O)OR10，-C(O)N(R10)2，-C(R10)C(O)R10，-N(R10)C(O)OR10，-N(R10)C(O)N(R10)2，-N(R10)2，-SO2R10，-SO2N(R10)2，-SO2N(R10)COOR10，-SO2N(R10)C(O)R10，-N(R10)SO2R10，-(C＝O)NHOR10，C3-6环烷基环，4-8元杂环或5-6元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5至6元杂芳环含有至多4个独立地选自N，O或S的环杂原子；并且其中每个所述C3-6环烷基环，每个所述4-8元杂环和每个所述5-6元杂芳族环任选被至多3个R11取代；每个R11独立地选自卤素，C1-6烷基，-CN，-OR12，-SR12，-COR12，-OC(O)R12，-C(O)OR12，-C(O)N(R12)2，-C(O)N(R12)SO2R12，-N(R12)C(O)R12，-N(R12)C(O)OR12，-N(R12)C(O)N(R12)2，-N(R12)2，-SO2R12，-SO2N(R12)2，-SO2N(R12)COOR12，-SO2N(R12)C(O)R12，-N(R12)SO2R12和-N＝OR12；其中所述C1-6烷基中的每一个任选且独立地被氟，-OH，-O(C1-4烷基)，苯基或-O(C1-4氟烷基)中的至多3个实例取代；其中每个R10独立地选自氢，C1-6烷基，苯基，苄基，C3-8环烷基环，4至7元杂环或5或6元杂芳基环，其中每个5或6元杂芳基环和每个所述4至7元杂环含有至多4个独立地选自N，O和S的环杂原子；并且其中每个所述C1-6烷基，每个所述苯基，每个所述苄基，每个所述C3-8环烷基，每个所述4至7元杂环和每个5或6元杂芳基环任选和独立地被卤素，C1-4烷基，C1-4(氟烷基)，-OH，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CN，-COOH，-COO(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)，-O(C1-4氟烷基)或氧代中的至多3个实例取代；和其中每个R12独立地选自氢，C1-6烷基，苯基，苄基，C3-8环烷基环，4至7元杂环或5或6元杂芳基环，其中每个5或6元杂芳基环，每个所述4至7元杂环含有至多4个独立地选自N，O和S的环杂原子；并且其中每个所述C1-6烷基，每个所述苯基，每个所述苄基，每个所述C3-8环烷基，每个所述4至7元杂环和每个5或6元杂芳基环任选和独立地被卤素，C1-4烷基，C1-4(氟烷基)，-OH，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CN，-COOH，-COO(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)，-O(C1-4氟烷基)或氧代中的至多3个实例取代；RY选自C3-8环烷基环，4至8元杂环，苯基或5至6元杂芳环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5至6元杂芳环含有至多4个独立地选自N，O或S的环杂原子；并且其中每个所述C3-8环烷基环、每个所述4至8元杂环，每个所述苯基以及每个所述5至6元杂芳环任选地被至多5个R5c取代；每个R5c独立地选自卤素，-CN，C1-6烷基，-OR6b，-SR6b，-COR6b，-OC(O)R6b，-C(O)OR6b，-C(O)N(R6b)2，-C(O)N(R6b)SO2R6b，-N(R6b)C(O)R6b，-N(R6b)C(O)OR6b，-N(R6b)C(O)N(R6b)2，-N(R6b)2，-SO2R6b，-SO2N(R6b)2，-SO2N(R6b)COOR6b，-SO2N(R6b)C(O)R6b，-N(R6b)SO2R6b，-(C＝O)NHOR6b，C3-8环烷基环，4至7元杂环，5或6元杂芳基环，苯基，苄基，氧代基团或双环基团；其中每个所述5或6元杂芳基环和每个所述4至7元杂环含有至多4个独立地选自N，O和S的环杂原子；并且其中每个所述C1-6烷基，每个所述C3-8环烷基环，每个所述4至7-元杂环，每个所述5或6-元杂芳环，每个所述苄基和每个所述苯基任选且独立地被卤素，C1-4烷基，-OH，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CN，-COOH，-COO(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)，-O(C1-4卤代烷基)或氧代中的至多3个实例取代；其中所述双环基团含有融合或桥连关系的第一环和第二环，所述第一环为4至7元杂环，5或6元杂芳基环，苯基或苄基，并且所述第二环为含有至多3个选自N，O或S的环杂原子的苯环或5或6元杂芳基环；并且其中所述双环基团任选且独立地被卤素，C1-4烷基，-OH，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CN，-COOH，-COO(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)，-O(C1-4卤代烷基)或氧代中的至多6个实例取代；每个R6b独立地选自氢，C1-6烷基，苯基，苄基，C3-8环烷基环，4至7元杂环或5或6元杂芳基环，其中每个5或6元杂芳基环和每个所述4至7元杂环含有至多4个独立地选自N，O和S的环杂原子；并且其中每个所述C1-6烷基，每个所述苯基，每个所述苄基，每个所述C3-8环烷基，每个所述4至7元杂环和每个5或6元杂芳基环任选和独立地被卤素，C1-4烷基，-OH，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CN，-COOH，-COO(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)，-O(C1-4卤代烷基)或氧代中的至多3个实例取代；或者与RY的相同或不同环原子连接的两个R5c与所述一个或多个环原子一起可形成C3-8环烷基环，4至6元杂环；苯基或5或6元杂芳基环，产生双环体系，其中所述两个环为螺环、稠合或桥连的关系，其中所述4至6元杂环或所述5或6元杂芳基环含有至多三个独立地选自N，O或S的杂原子；并且其中所述C3-8环烷基环，4至6元杂环，苯基或5或6元杂芳基环任选且独立地被C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氧代，-C(O)O(C1-4烷基)，-C(O)OH，-NR”(CO)CO(C1-4烷基)，-OH或卤素中的至多3个实例取代；其中R”是氢或C1-2烷基；每个R5a独立地选自卤素，-CN，C1-6烷基，-OR6a，-SR6a，-COR6a，-OC(O)R6a，-C(O)OR6a，-C(O)N(R6a)2，-C(O)N(R6a)SO2R6a，-N(R6a)C(O)R6a，-N(R6a)C(O)OR6a，-N(R6a)C(O)N(R6a)2，-N(R6a)2，-SO2R6a，-SO2N(R6a)2，-SO2N(R6a)COOR6a，-SO2N(R6a)C(O)R6a，-N(R6a)SO2R6a，-(C＝O)NHOR6a，C3-8环烷基环，4至7元杂环，5或6元杂芳基环，苯基，苄基，氧代基团或双环基团；其中每个5或6元杂芳基环和每个所述4至7元杂环含有至多4个独立地选自N，O和S的环杂原子，其中所述C1-6烷基，C3-8环烷基环，4至7元杂环，5或6元杂芳基环，苄基或苯基任选和独立地被卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，-OH，-NH2，-N(C1-4烷基)2，-CN，-COOH，-COO(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)，-O(C1-4卤代烷基)或氧代中的至多3个实例取代；其中所述双环基团包含稠合或桥连关系的环1和环2，所述环1为4至7元杂环，5或6元杂芳基环，苯基或苄基，并且所述环2为苯基环或含有至多3个选自N，O或S的环杂原子的5或6元杂芳基环；并且其中所述双环基团任选且独立地被卤素，C1-4烷基，-OH，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CN，-COOH，-COO(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)-O(C1-4卤代烷基)或氧代中的至多6个实例取代；每个R6a独立地选自氢，C1-6烷基，苯基，苄基，C3-8环烷基环，4至7元杂环或5或6元杂芳基环，其中每个所述C1-6烷基，每个所述苯基，每个所述苄基，每个所述C3-8环烷基，每个所述4至7元杂环和每个所述5或6元杂芳基环任选和独立地被卤素，C1-4烷基，-OH，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CN，-COOH，-C(O)NH2，-C(O)N(C1-6烷基)2，-C(O)NH(C1-6烷基)，-C(O)N(C1-6卤代烷基)2，-C(O)NH(C1-6卤代烷基)，C(O)N(C1-6烷基)(C1-6卤代烷基)，-COO(C1-6烷基)，-COO(C1-6卤代烷基)，-O(C1-4烷基)，-O(C1-4卤代烷基)，或氧代中的至多3个实例取代，其中所述5或6元杂芳基环或4至7元杂环中的每一个含有至多4个独立地选自N，O和S的环杂原子；或者当R1或R2中的一个是C3-8环烷基环，4至8元杂环或被至多5个R5a取代的5或6元杂芳基时，R5a的两个实例连接至相同或不同的环所述R1或R2的原子与所述一个或多个原子一起可任选形成C3-8环烷基环，4至6元杂环，苯基或5或6元杂环，产生双环体系其中所述两个环为螺环、稠合或桥连关系，其中所述4至6元杂环或所述5或6元杂环含有至多两个独立地选自N，O或S的环杂原子；并且其中所述C3-8环烷基环，4至6元杂环，苯基或5或6元杂环任选被C1-4烷基，C1-4卤代烷基，氧代，-(CO)CO(C1-4烷基)，-NR'(CO)CO(C1-4烷基)或卤素中的至多2个实例取代；其中R'是氢或C1-2烷基；每个R5独立地选自卤素，-CN，C1-6烷基，-OR6，-SR6，-COR6，-OC(O)R6，-C(O)OR6，-C(O)N(R6)2，-C(O)N(R6)SO2R6，-N(R6)C(O)R6，-N(R6)C(O)OR6，-N(R6)C(O)N(R6)2，-N(R6)2，-SO2R6，-SO2N(R6)2，-SO2N(R6)COOR6，-SO2N(R6)C(O)R6，-N(R6)SO2R6，-(C＝O)NHOR6，C3-8环烷基环，4至7元杂环，5或6元杂芳基环，苯基，苄基，氧代基团或双环基团；其中每个所述5或6元杂芳基环或每个4至7元杂环含有至多4个独立地选自N，O和S的环杂原子；并且其中每个所述C1-6烷基，每个所述C3-8环烷基环，每个所述4至7元杂环，每个所述5或6元杂芳基环，每个所述苄基或每个所述苯基任选和独立地被卤素，C1-4烷基，-OH，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CN，-COOH，-COO(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)，-O(C1-4卤代烷基)或氧代中的至多3个实例取代；其中所述双环基团包含稠合或桥连关系的环1和环2，所述环1为4至7元杂环，5或6元杂芳基环，苯基或苄基，并且所述环2为苯基环或含有至多3个选自N，O或S的环杂原子的5或6元杂芳基环；并且其中所述双环基团任选且独立地被卤素，C1-4烷基，-OH，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CN，-COOH，-COO(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)，-O(C1-4卤代烷基)或氧代中的至多6个实例取代；每个R6独立地选自氢，C1-6烷基，苯基，苄基，C3-8环烷基环或4至7元杂环，5或6元杂芳基环；其中每个所述5或6元杂芳基环和每个所述4至7元杂环含有至多4个独立地选自N，O和S的环杂原子；并且其中每个所述C1-6烷基，每个所述苯基，每个所述苄基，每个所述C3-8环烷基，每个所述4至7元杂环以及每个所述5或6元杂芳基环任选和独立地被卤素，C1-4烷基，-OH，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CN，-COOH，-COO(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)，-O(C1-4卤代烷基)或氧代中的至多3个实例取代；或者当连接至氮原子的R1和R2形成被至多5个R5取代的4至8元杂环或5或6元杂芳基环时，连接至所述相同或不同原子的R5的两个实例与所述一个或多个原子一起可任选形成C3-8环烷基环，4至6元杂环；苯基或5或6元杂芳基环，产生双环体系，其中双环体系的两个环为螺环、稠合或桥连的关系，其中所述4至6元杂环或所述5或6元杂环杂芳基环含有至多三个独立地选自N，O或S的环杂原子；并且其中所述C3-8环烷基环，所述4至6元杂环，所述苯基或所述5或6元杂芳基环任选且独立地被C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氧代，-C(O)O(C1-4烷基)，-C(O)OH，-NR(CO)CO(C1-4烷基)，-OH或卤素中的至多3个实例取代；其中R是氢或C1-2烷基；p为选自0，1或2的整数；环C为含有至多4个选自N，O或S的环杂原子的单环5元杂芳基环；其中所述单环5元杂芳基环不是1,3,5-三嗪基环；每个JC独立地选自卤素或C1-4脂族基团，所述C1-4脂族基团任选和独立地被C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氧代，-C(O)O(C1-4烷基)，-C(O)OH，-NR(CO)CO(C1-4烷基)，-OH或卤素中的至多3个实例取代。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述sGC刺激剂是式IB或其药学上可接受的盐中的一个，其中JD选自氢或卤素；JB为卤素R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成4至8元杂环或5元杂芳基环；其中所述4至8元杂环或所述5元杂芳基环含有与R1和R2连接的氮原子，还任选地含有至多3个独立地选自N，O或S的环杂原子，并且任选地被多达5个R5e取代；每个R5e独立地选自卤素，-CN，C1-6烷基，-(C1-4烷基)-R6，C3-8环烷基环，C1-4氰基烷基，-OR6，-SR6，-OCOR6，-COR6，(O)OR6，-C(O)N(R6)2，-N(R6)C(O)R6，-N(R6)2，-SO2R6，-SO2OH，-SO2NHOH，COR6，-SO2N(R6)2，-N(R6)SO2R6，苄基，苯基或氧代基；其中每个所述苯环和每个所述苄基任选和独立地被卤素，-OH，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-CN，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)中的至多3个实例取代；并且其中每个所述C1-6烷基，所述-(C1-4烷基)-R6部分的每个C1-4烷基部分和每个所述C3-8环烷基环任选和独立地被至多3个卤素取代；其中，每个R6独立地选自氢，C1-6烷基，C2-4链烯基，苯基，苄基或C3-8环烷基环；其中每个所述C1-6烷基，每个所述C2-4烯基，每个所述苯基，每个所述苄基和每个所述C3-8环烷基任选和独立地被至多3个卤素取代；与由R1，R2和与R1和R2连接的氮形成的环的相同或不同原子连接的所述R5e的两个实例，与所述一个或多个原子一起，可任选形成C3-8环烷基环，4至6元杂环；苯基或5或6元杂芳基环，产生双环体系，其中双环体系的两个环为螺环、稠合或桥连的关系，其中所述4至6元杂环或所述5或6元杂环杂芳基环含有至多三个独立地选自N，O或S的环杂原子；并且其中所述C3-8环烷基环，4至6元杂环，苯基或5或6元杂芳基环任选且独立地被C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氧代，C(O)O(C1-4烷基)，-C(O)OH，-C(O)NH2，-NR(CO)O(C1-4烷基)，-OH或卤素中的至多3个实例取代；其中R是氢或C1-2烷基；可替代地，R1和R2各自独立地选自氢，C1-6烷基，C3-8环烷基环，4至10-元杂环，5或6-元杂芳基，苯基或C1-6烷基-RY；其中所述4至10-元杂环和所述5或6-元杂芳基环中的每一个含有至多3个独立地选自N，O和S的环杂原子；并且其中所述C1-6烷基，每个所述C1-6烷基-RY部分的每个所述C1-6烷基部分，每个所述C3-8环烷基环，每个所述4至10元杂环基团，每个所述5或6元杂芳基，每个所述苯基任选和独立地被至多5个R5f取代；条件是R1或R2都不是吡啶或嘧啶；RY选自C3-8环烷基环，4至8元杂环，苯基或5至6元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5至6元杂芳族环含有1至4个独立地选自N，O或S的环杂原子；并且其中所述C3-8环烷基环，每个所述4至8元杂环，每个所述苯基和每个所述5至6元杂芳基环任选地被至多5个R5g取代；每个R5f独立地选自卤素，-CN，C1-6烷基，-(C1-4烷基)-R6a，C7-12芳烷基，C3-8环烷基环，C1-4氰基烷基，-OR6a，-SR6a，-OCOR6a，-COR6a，-C(O)OR6a，-C(O)N(R6a)2，-N(R6a)C(O)R6a，-N(R6a)2，-SO2R6a，-SO2N(R6a)2，-N(R6a)SO2R6a，-SO2OH，-SO2NHOH，-SO2N(R6a)COR6a，苯基或氧代基团；其中每个所述苯基任选和独立地被卤素，-OH，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-NO2，-CN，Cl-4烷基，C1-4卤代烷基，-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)中的至多3个实例取代；并且其中每个所述C7-12芳烷基，每个所述C1-6烷基，每个所述-(C1-4烷基)-R6a的每个所述C1-4烷基部分和每个所述C3-8环烷基任选地和独立地被三个卤素实例取代；每个R6a独立地选自氢，C1-6烷基，C2-4链烯基，苯基，苄基或C3-8环烷基环；其中每个所述C1-6烷基，每个所述C2-4烯基，每个所述苯基，每个所述苄基和每个所述C3-8环烷基任选和独立地被至多3个卤素实例取代；当R1或R2中的一个是C3-8环烷基环，或被至多5个R5f取代的4至8元杂环或5或6元杂芳基时，连接至所述R1或R2的相同或不同的环原子的R5f的两个实例，与所述一个或多个原子一起形成C3-8环烷基环，4至6元杂环，苯基或5或6元杂环，产生双环系统，其中两个环为螺环、稠合或桥连的关系，其中所述4至6元杂环或所述5或6元杂环含有至多两个独立地选自N，O或S的环杂原子；并且其中所述C3-8环烷基环，4至6元杂环，苯基或5或6元杂环任选被C1-4烷基，C1-4卤代烷基，氧代，-(CO)O(C1-4烷基)，-NR'(CO)O(C1-4烷基)或卤素中的至多2个实例取代；其中R'是氢或C1-2烷基；每个R5g独立地选自卤素，-CN，C1-6烷基，-(C1-4烷基)-R6b，苄基，C3-8环烷基环，C1-4氰基烷基，-OR6b，-SR6b，-OCOR6b，-COR6b，-C(O)OR6b，-C(O)N(R6b)2，-N(R6b)C(O)R6b，-N(R6b)2，-SO2R6b，-SO2N(R6b)2，-N(R6b)SO2R6b，-SO2OH，-SO2NHOH，-SO2N(R6b)COR6b，苯基或氧代基；其中每个所述苯基和每个所述苄基任选和独立地被卤素，-OH，-NH2，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)2，-NO2，-CN，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)中的至多3个实例取代；并且其中每个所述(C1-4烷基)-R6b部分和每个所述C3-8环烷基的每个所述C1-6烷基，C1-4烷基部分任选和独立地被至多3个卤素实例取代；每个R6b独立地选自氢，C1-6烷基，C2-4链烯基，苯基，苄基或C3-8环烷基环；其中每个所述C1-6烷基，每个所述C2-4烯基，每个所述苯基，每个所述苄基和每个所述C3-8环烷基任选和独立地被至多3个卤素取代；或者，连接于RY的相同或不同环原子的两个R5g与所述一个或多个环原子一起形成C3-8环烷基环，4至6元杂环；苯基或5或6元杂芳基环，产生双环体系，其中所述两个环为螺环、稠合或桥连的关系，其中所述4至6元杂环或所述5或6元杂芳基环含有至多三个独立地选自N，O或S的杂原子；并且其中所述C3-8环烷基环，4至6元杂环，苯基或5或6元杂芳基环任选且独立地被C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，氧代，-C(O)O(C1-4烷基)，-C(O)OH，-C(O)NH2，-NR”(CO)O(C1-4烷基)，-OH或卤素中的至多3个实例取代；和R”是氢或C1-2烷基。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述sGC刺激剂是式IC或其药学上可接受的盐中的一个，其中JB是卤素；R1是氢或C1-6烷基；R2是任选地和独立地被最多3个R5a的实例取代的C1-6烷基。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述sGC刺激剂选自一种如下所示的化合物，或其药学上可接受的盐：35.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述sGC刺激剂选自表X，XX，XXX，IV，XIV，IZA，IZB或IZC中任一表中所述的一种或其药学上可接受的盐。36.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述sGC刺激剂是式XZ的化合物或其药学上可接受的盐：其中，W为以下二者之一i)不存在，并且JB直接连接到带有两个J基团的碳原子；各J独立地选自氢或甲基，n为1且JB为任选被2至9个氟取代的C2-7烷基链；其中任选地，所述C2-7烷基链的一个-CH2-单元可以被-O-或-S-代替；或者ii)环B，选自苯基，含有1或2个独立地选自N、O或S的环杂原子的5或6元杂芳基环，C3-7环烷基环，和含有至多3个独立地选自O、N或S的杂原子的4至7元杂环化合物；其中，当W为环B时每个J是氢；n是0或选自1或2或3的整数；每个JB独立地选自卤素，-CN，C1-6脂族基团，-ORB或C3-8脂环族基团；其中每个所述C1-6脂族基团和每个所述C3-8脂环族基团任选和独立地被至多3个R3取代；每个RB独立地选自氢，C1-6脂族或C3-8脂环族基团；其中每个所述RB为C1-6脂族基，每个所述RB为C3-8脂环族环任选和独立地被至多3个R3a基团取代；每个R3独立地选自卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；每个R3a独立地选自卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；环D中的Z1选自CH或N；Z选自C或N；其中如果Z1是CH，那么Z必须是C；如果Z1是N，则Z可以是C或N；每个JD独立地选自JA，-CN，-NO2，–ORD，–SRD，-C(O)RD，-C(O)ORD，-OC(O)RD，-C(O)N(RD)2，-N(RD)2，–N(Rd)C(O)RD，–N(Rd)C(O)ORD，–N(Rd)C(O)N(RD)2，–OC(O)N(RD)2，-SO2RD，-SO2N(RD)2，-N(Rd)SO2RD，-N(Rd)SO2NHRD，-N(Rd)SO2NHC(O)ORD，-N(Rd)SO2NHC(O)RD，C1-6脂族基，-(C1-6脂族基)-RD，C3-8脂环族环，6-10元芳基环，4至8元杂环或5至10元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5至10元杂芳基环含有1至3个独立地选自O，N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂族基，所述-(C1-6脂族)-RD部分的每个所述C1-6脂族部分，每个所述C3-8脂环族环，每个所述6至10元芳环，每个所述4至8元杂环，以及每个所述5至10元杂芳基环任选且独立地被至多5个R5d实例取代；JA选自氮，氢，卤素，氧代，甲基，羟基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或-NRaRb上的孤对电子(lonepair)；其中Ra和Rb各自独立地选自氢，C1-6烷基或3-6环烷基环；或其中Ra和Rb与它们都连接的氮原子一起形成4-8元杂环或任选含有最多两个选自N，O和S的其他杂原子的5元杂芳基环；其中所述4-8元杂环和5-元杂芳基环各自任选和独立地被至多6个氟取代；每个RD独立地选自氢，C1-6脂族基，-(C1-6脂族基)-Rf，C3-8脂环族环，4至10-元杂环，苯基或5至6元杂芳基环；其中每个所述4至10元杂环和每个所述5至6元杂芳基环含有1至3个独立地选自O，N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂族基，-(C1-6脂族)-Rf部分的每个所述C1-6脂族部分，每个所述C3-8脂环族环，每个所述4至10-元杂环，每个所述苯基并且每个所述5至6元杂芳基环任选和独立地被至多5个R5a取代；其中当任何RD是C1-6脂族基团或-(C1-6脂族基)-Rf基团之一时，形成所述C1-6脂族链的一个或两个-CH2-单元可任选地被独立地选自-N(Rd)-，-CO-或-O-的一个基团替代；每个Rd独立地选自氢，C1-6脂族基，-(C1-6脂族基)-Rf，C3-8脂环族环，4至8元杂环，苯基或5至6元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5或6元杂芳基环含有1至3个独立地选自O，N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂族基，-(C1-6脂族)-Rf部分的每个所述C1-6脂族部分，每个所述C3-8脂环族环，每个所述4至8元杂环，每个所述苯基并且每个所述5至6元杂芳基环任选且独立地被至多5个R5b取代；其中当任何Rd为C1-6脂族或-(C1-6脂族)-Rf基团之一时，形成所述C1-6脂族链的一个或两个-CH2-单元可任选地被独立地选自-N(Rdd)-，-CO-或-O-的一个基团替代；每个Rdd独立地选自氢，C1-6脂族基，-(C1-6脂族基)-Rf，C3-8脂环族环，4至8元杂环，苯基或5至6元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5或6元杂芳基环含有1至3个独立地选自O，N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂族基，-(C1-6脂族)-Rf部分的每个所述C1-6脂族部分，每个所述C3-8脂环族环，每个所述4至8元杂环，每个所述苯基以及每个所述5至6元杂芳基环任选且独立地被至多5个R5b取代；每个Rf独立地选自C1-3烷基，C3-8脂环族环，4至10员杂环，苯基或5至6员杂芳基环；其中每个所述4至10-元杂环和每个所述5至6-元杂芳基环含有1至4个独立地选自O，N或S的杂原子；并且其中每个所述C3-8脂环族环，每个所述4至10-元杂环，每个所述苯基和每个所述5至6-元杂芳基环任选和独立地被至多5个R5c取代；当JD为-C(O)N(RD)2，-N(RD)2，–N(Rd)C(O)N(RD)2，–OC(O)N(RD)2或-SO2N(RD)...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·E·卡尔森，J·荣格，M·G·卡里，
申请(专利权)人：铁木医药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US