一种舒更葡糖钠的纯化方法技术

本发明专利技术提供了一种舒更葡糖钠的纯化方法。具体而言，该纯化方法包括：将舒更葡糖钠粗品上样至以硅胶C18为填料的层析柱上纯化，所获得舒更葡糖纯度大于99％。本发明专利技术所述方法不仅能保证产品的品质，且适合于工艺放大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种舒更葡糖钠的纯化方法
本专利技术涉及一种舒更葡糖钠的纯化方法，具体而言，利用硅胶C18为填料的层析柱纯化对舒更葡糖钠的粗品进行分离纯化，以获得高纯度的舒更葡糖钠。
技术介绍
舒更葡糖钠是一种γ-环糊精的衍生物，其分子由亲脂核心和亲水外端组成，是一种具有选择性的肌松剂拮抗药，化学名：6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐(八钠盐)，结构式如下：舒更葡糖钠用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵或维库溴铵作用，可立即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、常规逆转儿童和青少年(2～17岁)使用过的罗库溴铵作用。舒更葡糖钠是首个和唯一的选择性松弛结合剂，是20年来麻醉药领域第一个重大药物进展，被誉为里程碑式的肌松拮抗剂，已于2015年获批准在美国上市销售。近年来，随着制备或纯化技术的发展，技术人员开发了多种舒更葡糖钠纯化工艺。CN1402737公开利用渗析法纯化舒更葡糖钠的方法，但透析会时用到大量水，产生大量的废液，不利于环保，且收率较低，仅能达34％。WO2012025937报道了利用硅胶色谱柱和凝胶柱SephadexG-25制备纯化舒更葡糖钠；WO2013037994则开发一种新型固体支承材料的吸附剂，并利用该吸附剂作为色谱柱的固体相，以图获得高质量舒更葡糖钠。另一方面，技术人员也开发了利用溶剂重结晶方式纯化舒更葡糖钠，譬如WO2014125501、CN104844732A、CN105273095A，精制所用溶媒体系有：甲醇/水、乙醇/水或N,N-二甲酰胺/水等；与此同时，CN105348412A报道了将舒更葡糖钠盐转为舒更葡糖铵盐后，再利用乙醇重结晶获得高纯度舒更葡糖铵盐，随后再将其转为钠盐形式。虽然，上述文献已给出多种纯化思路，但是舒更葡糖钠结构复杂且包含多个手性中心，尤其是γ-环糊精结构类似物较多，上述方法都或多或少存在缺陷，不能提供高纯度的舒更葡糖钠，同时满足工业大生产的需要。因此，需要开发高效且适用于工业生产舒更葡糖钠纯化方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种舒更葡糖钠的纯化方法，该方法包括：将舒更葡糖钠粗品负载于硅胶C18为填料的层析柱上，洗脱后收集样品洗脱液，所述样品洗脱液中舒更葡糖钠纯度大于99％，在实施方案中可以为99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更高。其中，所述硅胶C18填料的粒径为5～60μm，比表面积在100～300m2/g，所述聚苯乙烯聚合物的粒径为20～100μm，比表面积在500～1200m2/g。在实施方案中，用乙腈/水溶液洗脱硅胶C18层析柱，其中乙腈含量为10～30％，优选为15～25％，可为15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25％，更优选为18～22％。在实施方案中，可以通过A、B管道分别将水和乙腈泵压至硅胶C18层析柱进行洗脱。为了降低舒更葡糖钠在硅胶C18上吸附，保证纯化效果和收率，本专利技术所述乙腈/水溶剂中还含有酸，所述酸为本领域技术人员所知或可确定的，选自但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸、盐酸，优选为甲酸。进一步的，其中乙腈/水溶剂中酸的浓度为0.1～0.5wt.％，优选为0.12～0.2wt.％，可以为0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20wt.％。另一方面，技术人员对洗脱液流速也进行了考察，发现该纯化过程中洗脱液流速纯化效果影响不大，但为了避免过快流速对硅胶柱的损坏，同时所选洗脱液流速还需要考虑柱子的大小(内径)。在实施方案中，本专利技术所述洗脱液流速控制在1L/min～1.5L/min(柱子内径200mm)，可以为1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5L/min；优选为1.1～1.3L/min，若柱子内径减小，其洗脱液流速也需要相应降低。在舒更葡糖钠纯化过程中，技术人员发现去除杂质E(保留时间22.28min)是整个纯化工艺的关键点，通过大量对比实验确定杂质E的纯化最大阈值。当粗品中杂质E含量小于或等于1％，通过硅胶C18层析柱可将杂质E降至0.5％以下，满足原料药质量标准。进一步的，该杂质含量小于或等于0.6％，通过硅胶C18层析柱纯化可到0.05％以下，在实施方案中可以为0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％或0。当粗品中杂质E含量大于1％，通过硅胶C18层析柱纯化是无法满足原料药的质量标准杂质含量小于0.1％的要求。为了解决这一技术问题，技术人员利用甲基丙烯酸酯离子交换树脂去除杂质E，即本专利技术所述纯化方法还包含经甲基丙烯酸酯离子交换树脂洗脱纯化的步骤。在实施方案中，经甲基丙烯酸酯离子交换树脂洗脱纯化的步骤可以在硅胶C18层析柱纯化之前或者在硅胶C18层析柱纯化之后。在一些实施方案中，用氯化钠溶液洗脱甲基丙烯酸酯离子交换树脂，所得洗脱液中舒更葡糖钠纯度大于或等于80％，其中杂质E含量小于或等于0.1％，可以为0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02、0.01％或0；进一步的，所述洗脱液中舒更葡糖钠纯度大于或等于90％，可以为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％，优选大于或等于95％。本专利技术所述氯化钠溶液浓度为0.1～1M(摩尔/升)，可以为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1M，优选为0.5M。本专利技术所述甲基丙烯酸酯离子交换树脂具有表面亲水特性的甲基丙烯酸酯骨架，树脂刚性好，包括ToyopearlGigaCapS-650M、ToyopearlGigaCapCM-650M、ToyopearlGigaCapQ-650M、ToyopearlGigaCapDEAE-650M，优选为ToyopearlGigaCapDEAE-650M(简称DEAE-650M)。在实施方案中，为了避免无机杂质影响层析效果和洗脱速率，舒更葡糖钠粗品需要经滤膜过滤，所述滤膜孔径为0.2～10μm，优选为0.3～5μm，可以为0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5μm。本专利技术所述纯化方法，该方法包括：a)将舒更葡糖钠粗品负载于甲基丙烯酸酯离子交换树脂，用氯化钠溶液洗脱纯化，所述甲基丙烯酸酯离子交换树脂优选自DEAE-650M；b)将a)步骤所得洗脱液上样硅胶C18层析柱上，用乙腈/水溶液洗脱，收集样品洗脱液；其中，乙腈含量为10～30％，优选为15～25％，可为15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25％，更优选为18～22％。在实施方案中，可通过A、B管道分别将水和乙腈泵至硅胶C18层析柱进行洗脱。进一步地，在b)步骤前，将a)步骤所得洗脱液经滤膜过滤，以去除溶液中无机杂质，所述滤膜孔径为0.2～10μm，优选为0.3～5μm，可以为0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种舒更葡糖钠的纯化方法，包括：将舒更葡糖钠粗品负载于硅胶C18为填料的层析柱上，洗脱后收集样品洗脱液，优选所述样品洗脱液中舒更葡糖钠纯度大于99％。

【技术特征摘要】
2017.02.22 CN 20171009561311.一种舒更葡糖钠的纯化方法，包括：将舒更葡糖钠粗品负载于硅胶C18为填料的层析柱上，洗脱后收集样品洗脱液，优选所述样品洗脱液中舒更葡糖钠纯度大于99％。2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，用乙腈/水溶液洗脱硅胶C18层析柱，其中乙腈含量为10～30％，优选为15～25％，更优选为18～22％。3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于所述乙腈/水溶液中还含有酸，所述酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸、盐酸，优选为甲酸；所述酸的浓度为0.1～0.5wt.％，优选为0.12～0.2wt.％。4.根据权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于所述舒更葡糖钠粗品中杂质E含量小于或等于1％，优选小于或等于0.6％。5.根据权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于所述纯化方法还包括舒更葡糖钠粗品经滤膜过滤步骤，优选所述滤膜孔径为0.2～10μm，更优选为0.3～5μm。6.根据权利要求1或2所...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅杰，姜立志，周大勇，田伟伟，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32