一种N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种N‑叔丁氧羰基‑酮‑L‑脯氨酸的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的反应剧烈安全性差且产物收率稳定性差的问题，提供一种N‑叔丁氧羰基‑酮‑L‑脯氨酸的制备方法，该方法包括在无机碱试剂存在下，使L‑羟基脯氨酸与二碳酸二叔丁酯在水和水溶性有机溶剂的混合溶剂进行反应，反应结束后，除去有机溶剂，得到含中间产物羧酸盐的剩余水溶液；在TEMPO催化剂存在下，使上述得到的中间产物羧酸盐直接与二卤代异氰尿酸盐进行氧化反应，反应结束后进行酸化处理，得到产物N‑叔丁氧羰基‑酮‑L‑脯氨酸。本发明专利技术能够实现反应稳定达到提高收率和纯度的效果。

A preparation method of N- tert butyl carbonyl ketone -L- proline

The invention relates to a preparation method of N_tert-butoxycarbonyl_ketone_L_proline, belonging to the technical field of pharmaceutical intermediate synthesis. In order to solve the problems of severe reaction safety and poor yield stability, a method for preparing N_tert-butoxycarbonyl_ketone_L_proline was provided, which included the preparation of L_hydroxyproline with di-tert-butyl bicarbonate in water-soluble organic solvents in the presence of inorganic alkali reagents. After the reaction, the residual aqueous solution containing the intermediate carboxylate was obtained by removing the organic solvent. In the presence of TEMPO catalyst, the intermediate carboxylate was oxidized directly with dihalogenated isocyanurate, and the product N_tert-butoxycarbonyl ketone was obtained by acidification after the reaction. Proline. The invention can achieve stable reaction and improve the yield and purity.

【技术实现步骤摘要】
一种N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸的制备方法
本专利技术涉及一种N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸的制备方法，属于药物中间体合成

技术介绍
特力利汀是一类新型的抗糖尿病药物，具有高效和高选择性地抑制DPP-Ⅳ的活性，与传统药物相比具有不影响质量，且低血糖反应发生率低的优点。而在特力汀的合成过程中，N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸(N-Boc-酮-L-脯氨酸)是关键的中间体合成步骤。目前，对于该关键中间体合成主要是为L-羟基脯氨酸为原料经二碳酸二叔丁酯保护，再经氧化，以合成N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸。现有技术中如中国专利申请(公开号CN：106349237A)公开了该关键中间体的合成过程，具体为：通过以N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸为原料，在碳酸氢钠水溶液和丙酮的混合溶剂体系中，滴入二碳酸二叔丁酯在室温条件下反应过液，反应结束后经后需经酸化处理得到中间体叔丁氧羰基-N-羟脯氨酸；再加得到的该中间体加入丙酮溶剂中，在冰浴条件下，滴加琼斯试剂进行氧化反应，再经后处理得到最终产物N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸。该方法中采用的琼斯试剂采用三氧化铬、硫酸和水的混合液，存在价格昂贵的问题，且不易操作，铬的存在也容易造成环境污染，同时，采用该方法在第一步的反应结束后，需将形成的中间产物羧酸盐形式先经酸化处理形成羧酸形式再进行下一步反应，操作过程过于繁锁，其之所以需进行酸化处理于其采用的氧化剂和反应的溶剂体系是具有相关联性，来提高其反应的转化率。也有采用高磺酸钠作为氧化剂，以及采用氧化钌作为助催化剂，但该方法成本过高不利于工业化生产。也有采用次氯酸钠或三氯异氰尿酸为氧化剂，但采用次氯酸钠作为氧化剂时稳定剂差易分解，其有效氯的含量波动性较大不利于控制，从而导致收率不稳定，而采用三氯异氰尿酸在有机溶剂或水中的溶解性均较差，且反应时局部放热剧烈，安全性差。
技术实现思路
本专利技术针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸的制备方法，解决的问题是如何提高反应稳定性和简化操作达到提高产物纯度和收率。本专利技术的目的通过以下技术方案来实现，一种N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：A、在无机碱试剂存在下，使L-羟基脯氨酸与二碳酸二叔丁酯在水和水溶性有机溶剂的混合溶剂进行反应，反应结束后，除去有机溶剂，得到含中间产物羧酸盐的剩余水溶液；B、在TEMPO催化剂存在下，使上述得到的中间产物羧酸盐直接与二卤代异氰尿酸盐进行氧化反应，反应结束后进行酸化处理，得到产物N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸(N-Boc-酮-L-脯氨酸)。由于在氧化处理过程中采用二卤代异氰尿酸盐具有较好的水溶后，改变了反应体系对于溶剂的选择性，使反应能够在含水的体系中进行，从而使前步的反应无需经过酸化处理，直接以其中间产物的羧酸盐形式进入下一步反应即可，从而简化了操作过程，且在直接采用羧酸盐形式，也能够使后续的氧化反应过程中采用的二卤代异氰尿酸盐与该羧酸盐均溶于水中，能够起到很好的均匀反应，也避免了因局部放热剧烈而使反应不稳定的缺陷，使具有反应温和的优点；同时，由于采用氧化剂二卤代异氰尿酸盐的特性，使在反应结束后，无需对氧化剂进行破坏处理，直接进行酸化处理即可，直接分离出产物，大大的简化了整体的工艺操作。另外，本专利技术采用的TEMPO催化剂经合采用稳定性和水溶性好的二氯异氰尿酸盐的协同作用下也能够使有效的使中间体羧酸发生氧化转成相应的产物，具有稳定性好的转化率高的优点，有利于保证具有较好的收率效果，且采用的TEMPO催化剂在使用后也不会产生重金属污染问题，成本相对较低，有利于工业化生产。这里的TEMPO催化剂也称为四甲基哌啶氮氧化物催化剂或2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物。在上述N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸的制备方法中，作为优选方案，所述二氯异氰尿酸钠、二溴异氰尿酸钠、二溴异氰尿酸钾或二氯异氰尿酸钾。具有易溶于水的优点，且稳定性好，在水溶液中能稳定的存在这样便于反应体系中有卤素如氯或溴的控制，使具有较好的收率稳定性；还能够避免局部明显放热的问题，也避免因局部放热而产物其它副产物的问题，使更好的实现提高收率和保证产物纯度的效果。作为更进一步的优选方案，所述二卤代异氰尿酸盐采用二氯异氰尿酸钠。在上述N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸的制备方法中，步骤B中有TEMPO催化剂存在的同时还可以加入催化助剂，使更进一步的提高体系的催化活性，使有利于反应更高效的转化，因此，这里的催化助剂按照采用能够促进TEMPO催化剂催化性能的助剂。为了更好的与TEMPO催化剂之间产生更好的协同作用，作为优选方案，步骤B中所述催化助剂选自溴化钠或/和冠醚类催化剂。使能够在水和有机溶剂两相溶剂体系中，更有利于提高反应的效率，实现提高收率和进一步保证纯度的效果。这里的冠醚醚类催化剂可以采用18-冠-6-醚或15-冠-5醚。在上述N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸的制备方法中，作为优选方案，步骤B中所述氧化反应在非水溶性有机溶剂和水的混合溶剂中进行。相当于使反应在两相体系中进行，而氧化反应过程中形成的中间产物在酸化前仍是以盐的形式存在，这样有利于反应更好的向正方向进行，有利于提高收率的效果。作为更进一的优选方案，所述非水溶性有机溶剂选自二氧甲烷、氯仿、环己烷或乙酸乙酯。这些原料易得，且易于回收，实现回收套用，有利于降低生产成本，且采用这些溶剂也有利于后续酸化后无需破坏氧化剂等处理，直接酸化后就能够使产物析出分离，有利于简化工序和实现操作简单的优点。在上述N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸的制备方法中，对于催化剂和催化助剂的用量上通常采用催化量的TEMPO和催化助剂存在下即可，以达到更好的活化催化效果。作为优选方案，步骤B中所述TEMPO催化剂的用量为L-羟基脯氨酸用量的1.5wt％～2.5％，所述TEMPO催化剂与催化助剂的质量比为1：0.4～1：0.8。在上述N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸的制备方法中，步骤B中所述酸化处理采用硫酸氢钠或硫酸氢钾调节体系的pH值到3～4。能够更有效的避免Boc基团在酸化处理过程中部分水解的现象，减少副产物的形成，更好的实现提高收率和保证产物纯度质量的效果。当然，也可以采用稀盐酸等进行酸化。在上述N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸的制备方法中，步骤A中所述无机碱试剂通常采用一般的无机碱均可，主要是为了使反应体系在偏碱性的条件下均可。作为优选方案，步骤A中所述无机碱试剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或几种。在上述N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸的制备方法中，步骤A中所述水溶性有机溶剂采用本领域的相应溶剂均可，如可以是四氢呋喃或酮类溶剂等，作为优选方案，步骤A中所述水溶性有机溶剂为丙酮。具有易于回收的优点，且本身沸点较低，有利于更好的除去，减少含中间产物羧酸盐的剩余水溶液中丙酮的残留。在上述N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸的制备方法中，步骤A中所述除去有机溶剂之后还包括采用非水溶性有机溶剂对含中间产物羧酸盐的剩余水溶液进行萃取处理；所述非水溶性有机溶剂选自二氯甲烷或乙酸乙酯。经过萃取处理，能够使水溶液中部分溶于该有机溶剂中的杂质被提取出来，减少杂质或少量未反应完的原料对下步反应的影响，有利于提高收率和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N‑叔丁氧羰基‑酮‑L‑脯氨酸的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：A、在无机碱试剂存在下，使L‑羟基脯氨酸与二碳酸二叔丁酯在水和水溶性有机溶剂的混合溶剂进行反应，反应结束后，除去有机溶剂，得到含中间产物的剩余水溶液；B、在TEMPO催化剂和催化助剂存在下，使上述得到的中间产物与二卤代异氰尿酸盐进行氧化反应，反应结束后进行酸化处理，得到产物N‑叔丁氧羰基‑酮‑L‑脯氨酸。

【技术特征摘要】
1.一种N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：A、在无机碱试剂存在下，使L-羟基脯氨酸与二碳酸二叔丁酯在水和水溶性有机溶剂的混合溶剂进行反应，反应结束后，除去有机溶剂，得到含中间产物的剩余水溶液；B、在TEMPO催化剂和催化助剂存在下，使上述得到的中间产物与二卤代异氰尿酸盐进行氧化反应，反应结束后进行酸化处理，得到产物N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸。2.根据权利要求1所述N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，步骤B中所述二卤代异氰尿酸盐选自二氯异氰尿酸钠、二溴异氰尿酸钠、二溴异氰尿酸钾或二氯异氰尿酸钾。3.根据权利要求1所述N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，步骤B中所述催化助剂选自溴化钠或/和冠醚类催化剂。4.根据权利要求1所述N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，步骤B中所述氧化反应在非水溶性有机溶剂和水的混合溶剂中进行。5.根据权利要求4所述N-叔丁氧羰基-酮-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述非水溶性有机溶剂选自二氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：王福军，卢文才，刘玉坤，汪东海，付自强，
申请(专利权)人：江苏八巨药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32