与泛素化－蛋白酶体系统有关的化合物及医药组合物技术方案

本发明专利技术涉及用于阻断疾病中泛素化‑蛋白酶体系统的具有低细胞毒性的新颖化合物。因此，这些化合物可用于治疗包括(但不限于)癌症、神经退化疾病、发炎病症及自体免疫病症及代谢失调的病症的治疗。

Compounds and pharmaceutical compositions related to ubiquitin proteasome system

The present invention relates to novel compounds with low cytotoxicity used to block ubiquitin proteasome systems in diseases. Therefore, these compounds can be used in the treatment of diseases including (but not limited to) cancer, neurodegenerative diseases, inflammation and autoimmune disorders and metabolic disorders.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与泛素化－蛋白酶体系统有关的化合物及医药组合物
本专利技术涉及鉴别用于治疗病症的新药物目标。具体而言，本专利技术涉及用于阻断疾病的泛素化-蛋白酶体系统的具有低细胞毒性的新药物目标。
技术介绍
癌症是体内细胞生长失控的疾病。大多数目前癌症治疗方法对人体造成严重一般毒性。辐射及化学疗法对宿主均具有有害效应，引起显着发病率及死亡率。因此，业内需要治疗癌症及预防肿瘤生长的非侵入性且无毒的方法。然而，癌症无法有效治愈。因此，业内需要研发有效治疗癌症但具有低细胞毒性的化合物。发炎是保护哺乳动物免受侵入病原体影响的机制。然而，尽管短暂发炎对保护哺乳动物免受感染而言是必要的，但不受控发炎造成组织损坏且是许多病患的根本病因。发炎通常是通过抗原结合至T细胞抗原受体起始。通过T细胞的抗原结合起始钙经由钙离子通道(例如Ca2+释放活化型Ca2+通道(CRAC))流入细胞中。钙离子流入又起始信号传导级联从而引起这些细胞的活化及特征在于细胞介素产生的发炎反应。过度产生除IL-2以外的促炎性细胞介素亦已与许多自体免疫疾病相关。因此，业内持续需要克服目前用于治疗或预防发炎病症、过敏病症及自体免疫病症的药物的缺点中的一或多者的新药。蛋白酶体是细胞调控特定蛋白质的浓度及降解错误折迭蛋白质的主要机制的一部分。蛋白酶体是所有真核细胞共有的大的环形或圆柱形多组份复合物。蛋白酶体是大的多亚单位蛋白酶复合物，其位于细胞核及胞质液中，其选择性地降解细胞内蛋白质。蛋白酶体在参与细胞循环、增殖及细胞凋亡的许多蛋白质的降解中起主要作用。其具有至少三种不同的肽链内切酶活性，这些活性包括水解疏水性、碱性及酸性氨基酸残基的羧基侧上的肽键。蛋白酶体藉助其蛋白质降解活性已参与若干重要细胞功能，包括DNA修复、细胞循环进展、信号转导、转录及抗原呈递。蛋白酶体抑制代表癌症治疗的重要的新策略。US7,442,830、US8,003,819及US8,058,262涉及可用作蛋白酶体抑制剂的硼酸及硼酸酯化合物。US8,389,564提供用于治疗及/或改善疾病或病况(例如癌症、微生物疾病及/或发炎)的嗜盐放线菌酰胺。WO2010/005534提供作为蛋白酶体的抑制剂具有活性的化合物。然而，业内持续需要蛋白酶体的新颖及/或有所改良的抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的一个态样是提供具有下式(I)的化合物：本专利技术的另一态样是提供具有下式(II)的化合物：本专利技术的另一态样是提供含有式(I)或式(II)的化合物的医药组合物。另一态样是提供抑制ITCHE3连接酶的方法，其包含向细胞或个体投与式(I)或式(II)的化合物。再一态样是提供治疗癌症的方法，其包含向细胞或个体投与式(I)或式(II)的化合物。再一态样是提供治疗自体免疫病症的方法，其包含向细胞或个体投与式(I)或式(II)的化合物。具体实施方式本专利技术涉及用于阻断疾病的泛素化-蛋白酶体系统的具有低细胞毒性的新颖化合物。因此，这些化合物可用于治疗包括(但不限于)癌症、发炎病症及自体免疫病症的病症。定义及术语本文中未明确定义的术语应根据熟习此项技术者依据揭示内容及上下文给予的含义来理解。然而，除非指定相反含义，否则如说明书中所用的以下术语具有根据以下惯例所指示的含义。术语“一(a及an)”是指一或多个。术语“疾病”及“病症”在本文中可互换使用。术语“治疗(treatment及treating)”涵盖预防性(即防御性)或治疗性(即治愈性及/或缓和性)治疗。因此，术语“治疗(treatment及treating)”包含对已发生所述病况，具体而言呈显性形式的患者的治疗性治疗。治疗性治疗可是对症治疗以便减轻具体适应症的症状，或病因治疗以便逆转或部分地逆转适应症的病况或停止或减慢疾病的进展。因此，本专利技术的化合物、组合物及方法可用作(例如)持续一段时间的治疗性治疗以及用于长期疗法。另外，术语“治疗(treatment及treating)”包含防御性治疗，即处理处于发生上文所提及病况的风险的患者，由此降低所述风险。术语“治疗有效量”意指本专利技术化合物的量是(i)治疗或预防特定疾病或病况，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病况的一或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述特定疾病或病况的一或多种症状发作。如本文所用术语“经取代”意指，指定原子、基团或部分体上的任何一或多个氢经选自指示基团置换，前提是不超过所述原子的正常化合价，且所述取代产生可接受的稳定化合物。术语“医药上可接受的”在本文中用以指那些在合理医学判断范围内适用于与人类及动物组织接触且无过大毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症且符合合理益处/风险比的化合物、材料、组合物及/或剂型。如本文所用“医药上可接受的盐”是指所揭示化合物的衍生物，其中通过制备其酸式或碱式盐来改质母体化合物。医药上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(例如胺、吡啶、嘧啶及喹唑啉)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱性盐或有机盐；及诸如此类。如本文所用术语“立体异构物”是仅在其原子在空间中的定向上不同的个别分子的所有异构物的一般术语。其包括镜像异构物及不为彼此的镜像且具有超过一个手性中心的化合物的异构物(非镜像异构物)。术语“手性中心”是指四个不同基团所附接的碳原子。术语“镜像异构物(enantiomer及enantiomeric)”是指在其镜像上无法迭加且因此具有光学活性的分子，其中镜像异构物使偏振光的平面在一个方向上旋转且其镜像化合物使偏振光的平面在相反方向上旋转。术语“外消旋”是指光学无活性的等份镜像异构物的混合物。术语“拆分”是指分子的两种镜像异构物形式中的一者的分离或浓集或空乏。如本文所使用，卤基或卤素是指氟基、氯基、溴基或碘基。如本文所用术语“烷基”是指含有指定数量碳原子的直链或具支链烃链。举例而言，“C1-C6烷基”是选自具有1至6个碳原子的直链及具支链非环烃。代表性直链C1-C6烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基。代表性具支链C1-C6烷基包括-异丙基、-第二丁基、-异丁基、-第三丁基、-异戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基及3,3-二甲基丁基。如本文所用术语“烯基”是指含有指定数量碳原子及一或多个双键的直链或具支链烃链。举例而言，“C2-C6烯基”选自具有2至6个碳原子且包括至少一个碳-碳双键的直链及具支链非环烃。代表性直链及具支链C2-C6烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、2-己烯基及3-己烯基。如本文所用，“C2-C6炔基”选自具有2至6个碳原子且包括至少一个碳-碳三键的直链及具支链非环烃。代表性直链及具支链C2-C6炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其具有下式(I)：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.30 US 62/199,2071.一种化合物，其具有下式(I)：其中R1是卤素、烷基、烯基、炔基、NH2、NO2、OH或CN；每一R2相同或不同，代表H、烷基、C2-10烯基、炔基、NH2、NO2、C1-10烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烷氧基烷基、OH或CN、芳基或具有1至3个选自由N、O及S组成的群的杂原子的杂环；R3是H、烷基、烯基、炔基、NH2、NO2、OH或CN；R4是H、烷基、烯基、炔基、NH2、NO2、OH或CN，或R4连同其所附接的氮原子及R5一起形成具有0至3个选自O、N及S的杂原子的稠合二环；R5是伸烷基-R6，其中R6是OH、NO2、CN、烷基、烯基、炔基、NRaRb、环烷基、芳基、具有0至3个选自O、N及S的杂原子的杂环或具有0至3个选自O、N及S的杂原子的稠合杂环，环烷基、芳基、杂环及稠合杂环中的每一者未经取代或经以下各项中的一至三者取代：OH；卤素；NH2；NO2、CN、烷基；烯基；炔基；烷氧基；具有1至3个选自由N、O及S组成的群的杂原子的杂芳基，其未经取代或经烷基、烯基、炔基、OH、卤素、CN、NH2或NO2取代；且Ra及Rb相同或不同，独立地代表H；OH；烷基；烯基；炔基；烷基氧基；环烷基；杂环基；伸烷基胺基；伸烷基-N-(烷基)2；芳基，其未经取代或经OH、卤素、CN、NH2、NO2、烷基、烯基、炔基、烷基氧基或杂芳基取代；杂芳基，其未经取代或经OH、卤素、CN、NH2、NO2、烷基、烯基、炔基或烷基氧基取代；伸烷基-杂芳基；或伸烷基-杂环基，其未经取代或经烷基取代：X是-C(O)、-S(O)2或-NH-C(O)-；m是0至3的整数；且n是0至7的整数；或其互变异构物或立体异构物或其溶剂合物、前药或医药上可接受的盐。2.如权利要求1的化合物，其中m是0；R1是卤素；n是1至4的任一整数；R3是H；X是C(O)；R4是H；R5是伸烷基-R6，其中R6是NRaRb、具有0至3个选自O、N及S的杂原子的C5-7杂环；或具有0至3个选自O、N及S的杂原子的C10-12稠合杂环；且Ra及Rb是烷基。3.如权利要求1的化合物，其中m是0；R1是卤素；n是1至2的任一整数；R3是H；X是C(O)；R4是H；R5是(CH2)1-4R6，其中R6是未经取代或经取代的吡咯啶基、二氧戊环基、硫杂环戊烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、六氢吡啶基、氧杂环己基、噻烷基、吗啉基、吡啶基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基、硫吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基；苯并咪唑基；吡唑基；吲唑基；吡唑基；喹啉基；吲哚基；吲唑基；氮杂吲哚基；氮杂吲唑基；去氮嘌呤基；或二氢茚基。4.如权利要求1的化合物，其中m是0；R1是卤素；n是1至2的任一整数；R3是H；X是C(O)；R4是H；R5是(CH2)1-4R6，其中R6是未经取代或经取代的吡咯啶基、吗啉基、吡啶基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基或吲哚基。5.如权利要求1的化合物，其中m是0；R1是Cl；n是1；R3是H，x是C(O)；R4是H，R5是CH2CH2N(CH3)2、经乙基取代的吡咯啶基或CH2N(CH2CH3)2。6.如权利要求1的化合物，其中所述化合物是选自由以下各项组成的群：或其互变异构物或立体异构物或其溶剂合物、前药或医药上可接受的盐。7.一种化合物，其具有下式(II)，其中Y是-N-、-N-(CH2)n-或-NC(O)-；m是0至4的整数；R1是卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、OH或CN；每一R2相同或不同，代表H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、C1-10烷基氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基胺基、C1-10烷基氧基C1-10烷基、OH或CN、C6-10芳基或具有1至3个选自由N、O及S组成的群的杂原子的C5-7杂环；R3是H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、NH2、NO2、OH、CN，或R3连同R7一起形成杂环；且R7是未经取代或经一至五个以下基团取代的芳基：OH、卤素、NH2、NO2、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、-NHSO2芳基，其中芳基未经取代或经以下各项取代：烷氧基、OH、卤素、NH2、NO2、CN、烷基、烯基、炔基、烷硫基、烷基胺基、烷氧基烷基或未经取代或经烷基、烯基、炔基、OH、卤素、CN、NH2或NO2取代的杂芳基；杂环，其未经取代或经以下各项取代：烷氧基、OH、卤素、NH2、NO2、CN、烷基、烯基、炔基、烷硫...

【专利技术属性】
技术研发人员：阎云，刘景平，潘秀玲，
申请(专利权)人：台北医学大学，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71