用于与抗生素使用相关的感染性疾病及其它健康状况的源自微生物群系的诊断及治疗方法和系统技术方案

本发明专利技术提供了用于针对个体的微生物群系检测抗生素使用对感染性疾病或其它健康状况的一个或更多个影响、监测所述影响和/或确定、显示或促进对该影响的治疗的方法、组合物和系统。还提供了用于生成和比较微生物群系组成和/或功能多样性数据集的方法、组合物和系统。还提供了用于生成针对抗生素使用的表征模型的方法、组合物和系统。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于与抗生素使用相关的感染性疾病及其它健康状况的源自微生物群系的诊断及治疗方法和系统相关申请的交叉引用本专利申请要求2015年9月9日提交的美国临时申请No.62/215,891的优先权，该美国临时申请整体并入本文。
技术介绍
微生物群系是与生物体相关的共栖、共生和致病微生物的生态群落。与人类细胞相比，人类微生物群系包含更多的微生物细胞，但由于样品处理技术、遗传分析技术以及用于处理大量数据的资源方面的局限性，对人类微生物群系的表征仍处于初期阶段。尽管如此，微生物群系被怀疑在许多与健康/疾病相关的状态(例如，准备分娩、糖尿病、自身免疫障碍、胃肠障碍、类风湿性障碍、神经障碍等)中起着至少部分作用。考虑到微生物群系在影响受试者的健康方面的深刻影响，应付出与微生物群系的表征、由该表征形成见解以及生成被配置为从生态失调状态恢复的疗法相关的努力。然而，目前用于分析人类微生物群系和基于所获见解提供治疗措施的方法和系统仍然遗留许多尚未被解答的问题。特别地，由于当前技术的局限性，基于微生物群系组成特征或功能多样性特征来表征某些健康状况的方法以及针对具体受试者进行适应性调整的治疗(例如，益生菌治疗)尚不可行。因此，在微生物学领域，需要一种用于以个体化和群体范围的方式表征健康状况的新的且有用的方法和系统。本专利技术提供了这样一种新的且有用的方法和系统。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术提供了一种用于对与抗生素使用相关的微生物群系的发生进行鉴定和分类或者筛查个体中存在或不存在与抗生素使用相关的微生物群系和/或确定针对具有与源自抗生素使用的感染性疾病或任何其它健康状况相关的微生物群系组成的人类个体的治疗过程的方法，所述方法包括：提供来自人类个体的包含微生物的样品；确定样品中以下一项或更多项的量：(a)如表A中给出的细菌和/或古细菌分类单位或与基因功能相对应的基因序列；和/或(b)单细胞真核生物分类单位或与基因功能相对应的基因序列，将所确定的量与具有截止值或概率值的病症特征或识别标志(signature)进行比较，所述截止值或概率值为具有与抗生素使用相关的微生物群系组成的个体或不具有与抗生素使用相关的微生物群系组成的个体或两者的微生物分类单位和/或基因序列的量的截止值或概率值；和基于所述比较鉴定对存在或不存在与抗生素使用相关的微生物群系组成的分类和/或确定针对具有与源自抗生素使用的感染性疾病及任何其它健康状况相关的微生物群系组成的人类个体的治疗过程。在一些实施方案中，该确定包括对来自样品的微生物DNA进行深度测序以生成测序读段，在计算机系统处接收测序读段；并用该计算机系统将读段映射(mapping)到微生物基因组以确定该读段是否映射至来自表A的微生物分类单位或基因序列的序列；并确定样品中不同序列的相对量，该不同序列对应于来自表A中的微生物分类单位或与基因功能相对应的基因序列的序列。在一些实施方案中，该方法进一步包括确定人类个体可能具有与抗生素使用相关的微生物群系组成；和治疗人类个体以改善与抗生素使用相关的微生物群系组成的至少一种症状。在第二方面，本专利技术提供了一种用于确定对存在或不存在与抗生素使用相关的微生物群系的分类和/或确定针对具有与抗生素使用相关的微生物群系的人类个体的治疗过程的方法，该方法包括通过计算机系统进行：接收获自对来自所述人类个体的测试样品进行分析的微生物DNA的序列读段；将所述序列读段映射到微生物序列数据库以获得多个经映射的序列读段，所述微生物序列数据库包括多种微生物的多条参考序列；基于所述映射将经映射的序列读段分配给序列组以获得被分配给至少一个序列组的经分配的序列读段，其中序列组包括多条参考序列中的一条或更多条；确定经分配的序列读段的总数；对于选自表A的一个或更多个序列组的病症识别标志集的每个序列组：确定被分配给所述序列组的经分配序列读段相对于经分配序列读段的总数的相对丰度值，所述相对丰度值形成测试特征向量；将所述测试特征向量与由具有已知的抗生素使用状态的基准样品的相对丰度值生成的基准特征向量进行比较；和基于所述比较确定对存在或不存在指示抗生素使用的微生物群系的分类和/或确定针对具有指示抗生素使用的微生物群系的人类个体的治疗过程。在一些实施方案中，该比较包括：将测试特征向量的第一相对丰度值与病症概率分布进行比较以获得具有指示抗生素使用的微生物群系的人类个体的病症概率，所述病症概率分布由具有与抗生素使用相关的微生物群系组成并显示出序列组的多个样品确定；将第一相对丰度值与对照概率分布进行比较以获得不具有与抗生素使用相关的微生物群系组成的人类个体的对照概率，其中病症概率和对照概率被用于确定对存在或不存在指示抗生素使用的微生物群系的分类和/或确定针对具有指示抗生素使用的微生物群系的人类个体的治疗过程。在本文描述的一些实施方案中，提及“细菌”和“细菌物质”(例如，DNA)。另外或可替代地，其它微生物及其物质(例如，DNA)可被检测、分类并用于本文所述的方法和组合物中，因而每次出现的“细菌”或“细菌物质”或其等同物同等地应用于其它微生物，包括但不限于古细菌、单细胞真核生物、病毒或其组合。在第三方面，本专利技术提供了一种确定对指示抗生素使用的微生物群系的出现的分类或筛查个体中存在或不存在指示抗生素使用的微生物群系和/或确定针对具有指示抗生素使用的微生物群系的人类个体的治疗过程的方法，所述方法包括：提供来自人类个体的包含细菌(或以下微生物中的至少一种，包括：细菌、古细菌、单细胞真核生物和病毒或其组合)的样品；确定样品中以下一项或更多项的量：如表A中给出的细菌分类单位或与基因功能相对应的基因序列；将所确定的量与具有截止值或概率值的病症识别标志进行比较，所述截止值或概率值为具有指示抗生素使用的微生物群系的个体或不具有指示抗生素使用的微生物群系的个体或两者均有或两者均无的细菌分类单位和/或基因序列的量的截止值或概率值；和基于该比较确定对存在或不存在指示抗生素使用的微生物群系的分类和/或确定针对具有指示抗生素使用的微生物群系的人类个体的治疗过程。在一些实施方案中，该确定包括从样品制备DNA并对DNA进行核苷酸测序。在一些实施方案中，该确定包括对来自样品的细菌DNA进行深度测序以生成测序读段，在计算机系统处接收测序读段；并用该计算机系统将读段映射到细菌基因组以确定该读段是否映射至来自表A中的细菌分类单位或与基因功能相对应的基因序列的序列；并确定样品中不同序列的相对量，该不同序列对应于来自表A中的细菌分类单位或与基因功能相对应的基因序列的序列。在一些实施方案中，深度测序包括对16SrRNA(例如，细菌和/或古细菌)编码序列进行的深度测序。在一些实施方案中，该方法进一步包括从所述人类个体获得生理信息、人口统计学信息或行为信息，其中所述病症识别标志包括生理信息、人口统计学信息或行为信息；并且所述确定包括将所获得的生理信息、人口统计学信息或行为信息与所述病症识别标志中的相应信息进行比较。其中所述样品是来自所述人类个体的粪便、血液、唾液、颊拭子、尿液或体液。在一些实施方案中，该方法进一步包括确定所述人类个体可能具有指示抗生素使用的微生物群系；和对所述人类个体进行治疗以改善指示抗生素使用的微生物群系的至少一种症状。在一些实施方案中，所述治疗包括向缺乏表本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种确定对指示抗生素使用或与抗生素使用相关的微生物群系的发生的分类或筛查个体中存在或不存在指示抗生素使用的微生物群系，和/或确定针对具有指示抗生素使用的微生物群系的人类个体的治疗过程的方法，所述方法包括：提供来自所述人类个体的包含细菌(或以下微生物中的至少一种，包括：细菌、古细菌、单细胞真核生物和病毒，或其组合)的样品；确定所述样品中以下的一项或更多项的量：如表A中给出的细菌分类单位或与基因功能相对应的基因序列；将所确定的量与具有截止值或概率值的病症识别标志进行比较，所述截止值或概率值为具有指示抗生素使用的微生物群系的个体或没有指示抗生素使用的微生物群系的个体或两者均有或两者均无的细菌分类单位和/或基因序列的量的截止值或概率值；和基于所述比较确定对存在或不存在指示抗生素使用的微生物群系的分类和/或确定针对具有指示抗生素使用的微生物群系的人类个体的治疗过程。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.09 US 62/215,8911.一种确定对指示抗生素使用或与抗生素使用相关的微生物群系的发生的分类或筛查个体中存在或不存在指示抗生素使用的微生物群系，和/或确定针对具有指示抗生素使用的微生物群系的人类个体的治疗过程的方法，所述方法包括：提供来自所述人类个体的包含细菌(或以下微生物中的至少一种，包括：细菌、古细菌、单细胞真核生物和病毒，或其组合)的样品；确定所述样品中以下的一项或更多项的量：如表A中给出的细菌分类单位或与基因功能相对应的基因序列；将所确定的量与具有截止值或概率值的病症识别标志进行比较，所述截止值或概率值为具有指示抗生素使用的微生物群系的个体或没有指示抗生素使用的微生物群系的个体或两者均有或两者均无的细菌分类单位和/或基因序列的量的截止值或概率值；和基于所述比较确定对存在或不存在指示抗生素使用的微生物群系的分类和/或确定针对具有指示抗生素使用的微生物群系的人类个体的治疗过程。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述确定包括从所述样品制备DNA并对所述DNA进行核苷酸测序。3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述确定包括对来自所述样品的细菌DNA进行深度测序以生成测序读段，在计算机系统接收所述测序读段；和用所述计算机系统将所述读段映射到细菌基因组，以确定所述读段是否映射至来自表A的细菌分类单位或与基因功能相对应的基因序列的序列；以及确定所述样品中不同序列的相对量，该不同序列对应于来自表A的细菌分类单位或与基因功能相对应的基因序列的序列。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述深度测序是随机深度测序。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述深度测序包括对16SrRNA编码序列进行深度测序。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括从所述人类个体获得生理信息、人口统计学信息或行为信息，其中所述病症识别标志包括生理信息、人口统计学信息或行为信息；并且所述确定包括将所获得的生理信息、人口统计学信息或行为信息与所述病症识别标志中的相应信息进行比较。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述样品是来自所述人类个体的粪便、血液、唾液、颊拭子、尿液或体液。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，进一步包括确定所述人类个体可能具有指示抗生素使用的微生物群系；和对所述人类个体进行治疗以改善指示抗生素使用的微生物群系的至少一种症状。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述治疗包括向缺乏表A中列出的一个或更多个细菌分类单位的人类个体施用一定剂量的所述一个或更多个细菌分类单位。10.一种用于确定对存在或不存在指示抗生素使用的微生物群系的分类和/或确定针对具有指示抗生素使用的微生物群系的人类个体的治疗过程的方法，所述方法包括通过计算机系统进行：接收获自对来自所述人类个体的测试样品进行分析的细菌DNA的序列读段；将所述序列读段映射到细菌序列数据库以获得多个经映射的序列读段，所述细菌序列数据库包括多种细菌的多条参考序列；基于所述映射将经映射的序列读段分配给序列组，以获得被分配给至少一个序列组的经分配的序列读段，其中，序列组包括多条参考序列中的一条或更多条；确定经分配序列读段的总数；对于选自表A的一个或更多个序列组的病症识别标志集中的每个序列组：确定被分配给所述序列组的经分配序列读段相对于经分配序列读段的总数的相对丰度值，所述相对丰度值形成测试特征向量；将所述测试特征向量与由具有已知的抗生素使用状态的基准样品的相对丰度值生成的基准特征向量进行比较；并基于所述比较确定对存在或不存在指示抗生素使用的微生物群系的分类和/或确定针对具有指示抗生素使用的微生物群系的人类个体的治疗过程。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述比较包括：将所述基准特征向量聚类成不具有指示抗生素使用的微生物群系的对照聚类和具有指示抗生素使用的微生物群系的病症聚类；和确定所述测试特征向量属于哪个聚类。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述聚类包括使用Bray-Crutis不相似度。13.根据权利要求10所述的方法，其中所述比较包括将所述测试特征向量的相对丰度值中的每一个与由所述基准样品生成的所述基准特征向量所确定的相应截止值进行比较。14.根据权利要求10所述的方法，其中所述比较包括：将所述测试特征向量的第一相对丰度值与病症概率分布进行比较，以获得具有指示抗生素使用的微生物群系的人类个体的病症概率，所述病症概率分布由具有指示抗生素使用的微生物群系并显示出所述序列组的多个样品确定；将所述第一相对丰度值与对照概率分布进行比较，以获得不具有指示抗生素使用的微生物群系的人类个体的对照概率，其中所述病症概率和所述对照概率被用于确定对存在或不存在指示抗生素使用的微生物群系的分类和/或确定针对具有指示抗生素使用的微生物群系的人类个体的治疗过程。15.根据权利要求10所述的方法，其中将所述序列读段映射到所述参考序列的一个或更多个预定区域。16.根据权利要求10所述的方法，其中所述病症识别标志集包括至少一个分类组和至少一个功能组。17.根据权利要求10所述的方法，其中所述分析包括深度测序。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述深度测序读段是随机深度测序读段。19.根据权利要求17所述的方法，其中所述深度测序读段包含16SrRNA深度测序读段。20.根据权利要求10至19中任一项所述的方法，进一步包括：接收来自所述人类个体的生理信息、人口统计学信息或行为信息；和使用所述生理信息、人口统计学信息或行为信息结合所述分类并对所述测试特征向量与所述基准特征向量进行比较来确定对存在或不存在指示抗生素使用的微生...

【专利技术属性】
技术研发人员：扎迦利·阿普特，杰西卡·里奇曼，丹尼尔·阿尔莫纳西德，斯亚沃什·瑞兹万·贝赫巴哈尼，
申请(专利权)人：优比欧迈公司，
类型：发明
国别省市：美国,US