在Fc结构域中具有突变的稳定异源二聚的抗体设计制造技术

提供的支架具有在各个结构域(例如CH2和CH3)不对称的重链，来实现超越用天然同源二聚体(对称)Fc分子的参与调节效应功能的各种Fc受体之间的选择性，和获得的变体Fc同源二聚体的增加的稳定性和纯度。这些新分子包含设计用于改变抗体起作用和其在治疗剂中找到用途的天然方式的异质组分的复合物。

Design of a stable heterologous two polymer antibody in Fc domain

The provided scaffolds have asymmetric heavy chains in various domains, such as CH2 and CH3, to achieve the selectivity between various Fc receptors that transcend the function of regulating the effect of the natural homologous two polymer (symmetric) Fc molecules, and the increased stability and purity of the obtained variant Fc homologous two polymer. These new molecules contain compounds of heterogeneous components designed to alter the natural way antibodies work and find use in therapeutic agents.

【技术实现步骤摘要】
在Fc结构域中具有突变的稳定异源二聚的抗体设计本申请为国际申请PCT/CA2011/001238进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201180064119.X，申请日为2011年11月4日，专利技术名称为“在Fc结构域中具有突变的稳定异源二聚的抗体设计”)的分案申请。1.介绍1.1交叉引用相关申请本申请根据美国法典第35篇第119(e)条要求2010年11月5日提交的美国临时专利申请号61/410,746；2010年12月21日提交的美国临时专利申请号61/425,375；2011年2月3日提交的美国临时专利申请号61/439,341；2011年4月14日提交的美国临时专利申请号61/475,614；2011年5月31日提交的美国临时专利申请号61/491,846和2011年6月16日提交的美国临时专利申请号61/497,861的权益，所述申请中每一个都通过引用完整地并入本文。1.2关于序列表的声明本申请通过引用并入与本申请一起提交的序列表，所述序列表作为2011年11月4日创建的文本文件ZymeworksV84467WO.txt，其大小为15千字节。1.3.专利
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【技术保护点】
1.分离的异源多聚体，其包含异源二聚体Fc区，其中所述异源二聚体Fc区包含含有促进形成异源二聚体Fc区的氨基酸突变的变体CH3结构域，所述异源二聚体Fc区具有大于90％的纯度，并且所述变体CH3结构域具有70℃或更高的熔解温度(Tm)，其中所述异源二聚体Fca)相对于对应的野生型Fc区在所述变体CH3结构域中不包含额外的二硫键，或b)相对于对应的野生型Fc区在所述变体CH3结构域中包含额外的二硫键，条件是70℃或更高的熔解温度(Tm)是在额外的二硫键不存在的情况下，其中所述变体CH3结构域包含第一CH3结构域多肽和第二CH3结构域多肽，其中所述第一CH3结构域多肽包含Y407位的氨基酸修饰，且...

【技术特征摘要】
2010.11.05 US 61/410,746;2010.12.21 US 61/425,375;1.分离的异源多聚体，其包含异源二聚体Fc区，其中所述异源二聚体Fc区包含含有促进形成异源二聚体Fc区的氨基酸突变的变体CH3结构域，所述异源二聚体Fc区具有大于90％的纯度，并且所述变体CH3结构域具有70℃或更高的熔解温度(Tm)，其中所述异源二聚体Fca)相对于对应的野生型Fc区在所述变体CH3结构域中不包含额外的二硫键，或b)相对于对应的野生型Fc区在所述变体CH3结构域中包含额外的二硫键，条件是70℃或更高的熔解温度(Tm)是在额外的二硫键不存在的情况下，其中所述变体CH3结构域包含第一CH3结构域多肽和第二CH3结构域多肽，其中所述第一CH3结构域多肽包含Y407位的氨基酸修饰，且所述第二CH3结构域多肽包含T366和K409位的氨基酸修饰，其中所述Y407位的氨基酸修饰是Y407A、Y407I、Y407L或Y407V，所述T366位的氨基酸修饰是T366A、T366I、T366L、T366M或T366V，且所述K409位的氨基酸修饰是K409F、K409I、K409S或K409W，并且其中氨基酸残基的编号依据Kabat中所述的EU索引。2.根据权利要求1所述的分离的异源多聚体，其中所述异源二聚体Fc区具有95％或更高的纯度。3.根据权利要求1所述的分离的异源多聚体，其中所述Tm为74℃或更高。4.根据权利要求1所述的分离的异源多聚体，其中所述Y407位的氨基酸修饰是Y407A，且所述K409位的氨基酸修饰是K409F。5.根据权利要求1所述的分离的异源多聚体，其中所述第一CH3结构域多肽进一步包含L351位的氨基酸修饰，其选自L351Y、L351I和L351F。6.根据权利要求4所述的分离的异源多聚体，其中所述第一CH3结构域多肽进一步包含L351位的氨基酸修饰，其选自L351Y、L351I和L351F。7.根据权利要求6所述的分离的异源多聚体，其中所述第一CH3结构域多肽包含氨基酸修饰L351Y和Y407A，且所述第二CH3结构域多肽包含氨基酸修饰K409F和氨基酸修饰T366A、T366V、T366I或T366L中的一个。8.根据权利要求1所述的分离的异源多聚体，其中：(a)所述第一CH3结构域多肽进一步包含D399、S400或F405位的一个或多个的氨基酸修饰，其中：所述D399位的氨基酸修饰是D399K、D399R、D399W或D399Y；所述S400位的氨基酸修饰是S400D或S400E；并且所述F405位的氨基酸修饰是F405M或F405V；和/或(b)所述第二CH3结构域多肽进一步包含N390、K392或T411位的一个或多个的氨基酸修饰，其中：所述N390位的氨基酸修饰是N390K或N39...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·E·卡雷拉，T·S·冯克罗伊登施泰因，S·B·迪克西特，P·I·拉里奥，D·K·Y·潘，I·E·P·德安吉洛，
申请(专利权)人：酵活有限公司，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA