谷氨酰胺类似物的前药制造技术

公开了谷氨酰胺类似物的前药，例如氮杂‑丝氨酸，和6‑重氮‑5‑氧代‑正亮氨酸(DON)，和5‑重氮‑4‑氧代‑L‑正缬氨酸(L‑DONV)的前药。

Prodrug of glutamine analogues

The prodrugs of glutamine analogues were disclosed, such as nitrogen heterozygous serine, and 6 diazodiazo 5, DON, and a precursor of L DONV DONV.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】谷氨酰胺类似物的前药相关申请的交叉引用本申请要求2015年7月31日提交的美国临时申请No.62/199,566的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
前药方法是改善潜在药物分子的物理化学、生物药剂学和药代动力学性质的成熟策略。约5-7％的全球批准的药物是前药，2013年销售额为112亿美元。大多数前药是原始分子的简单化学衍生物。酯类前药是最常见的前药，占所有市售前药的49％。酯类前药普及的原因包括它们通常是直接合成的，它们改善的亲脂性和膜渗透性，以及酯酶的普遍存在。制备酯类前药的方法的一个实例是用亲脂性烷基或烷氧基甲基酯(即，新戊酰氧基甲基(POM)或丙氧基-羰基氧基甲基(POC)；例如，依那普利(Enalapril)、阿德福韦(Adefovir))封端酸性部分(moiety)。另一种方法是用氨基酸封端酸性部分以制备可被血浆中的酰胺酶/肽酶识别而水解的酰胺，或使其成为转运蛋白例如肽转运蛋白1(PEPT1)(例如，Pomaglumetadmethionil，伐昔洛韦(Valacyclovir))的底物。谷氨酰胺拮抗剂，例如6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(DON)和氮杂-丝氨酸，已经在许多已发表的临床前和几项临床研究中显示出呈现广谱抗病毒(AntiviralRes.1997；33(3):165-75；AntiviralRes.1994；25(3-4):269-79)、抗感染(J.Bacteriol.1965；89:1348-53)、抗癌(参见，例如，Yoshioka等人，1992；TokushimaJ.Exp.Med.39(1-2):69-76)、抗炎、和免疫抑制活性(Kulcsar等人，2014；111:16053-58；Maciolek等人，2014；CurrOpinImmunol.27:60-74；Carr等人，2010；JImmunol.185:1037-1044；Colombo等人，2010；ProcNatlAcadSciUSA.107:18868-73)，以及抑制惊厥(ProcRSocLondBBiolSci.1984Apr24；221(1223):145-68)、多发性硬化症(Tohoku,J.Exp.Med.2009；217(2):87-92)、癫痫、和病毒性脑炎(J.Neurovirol.2015Apr；21(2):159-73.doi:10.1007/s13365-015-0314-6)。然而，当以治疗剂量水平施用这种谷氨酰胺拮抗剂时，严重毒性(例如，剂量限制性GI毒性，例如口腔粘膜炎、胃出血、恶心和呕吐、腹痛、白细胞减少症、血小板减少症等)的发生阻碍了它们临床发展。先前试图减轻与谷氨酰胺拮抗剂如DON相关的严重毒性的尝试未成功。例如，分割每日剂量并每四至六小时施用DON显然使DON的毒性潜力加倍(MgGill等，1957)。在另一个实例中，涉及DON与谷氨酰胺酶一起给药以减少血浆谷氨酰胺从而降低DON剂量的治疗的开发，在临床试验公布之后停止。
技术实现思路
本申请公开的主题提供了谷氨酰胺拮抗剂的前药及其药学上可接受的盐和酯。在一些方面，本申请公开的主题提供了谷氨酰胺拮抗剂的前药或其药学上可接受的盐或酯，所述前药具有式(I)的结构：其中：X选自由键、-O-和-(CH2)n-组成的组，其中n是选自由1、2、3、4、5、6、7和8组成的组的整数；R1选自由H和能够形成盐或酯的第一前药形成部分组成的组；并且R2是H或能够与相邻于R2的氮形成酰胺键、氨基甲酸酯键、氨基磷酸酯键或二氨基磷酸酯键的第二前药形成部分；R2’选自由H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基组成的组，或者R2和R2’一起形成包含–C(＝O)–G–C(＝O)–的环结构，其中G选自由以下组成的组：C1-C8亚烷基、C1-C8杂亚烷基、C5-C8环亚烷基、C6-C12亚芳基、C5-C14杂亚芳基、二价C4-C10杂环，其各自可任选地被取代；或者R1和R2’一起形成包含与R1相邻的氧原子和与R2’相邻的氮原子的4至6元杂环；条件是所述化合物具有至少一个选自由第一和第二前药形成部分组成的组的前药形成部分。在其他方面，本申请公开的主题提供了一种药物组合物，其包含式(I)化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些方面，本申请公开的主题提供了一种用于治疗疾病或病况的方法，所述方法包含以有效治疗所述疾病或病况的量，向需要其治疗的受试者施用式(I)化合物或其药物组合物。在其他方面，本申请公开的主题提供了式(I)化合物或其药物组合物用于治疗疾病或病况的用途。在一些实施方案中，所述疾病或病况选自由感染、癌症、自身免疫疾病、炎性疾病和神经退行性疾病或神经系统疾病组成的组。在又一方面，本申请公开的主题提供了式(I)化合物或其药学组合物，其用作药剂。在又一方面，本申请公开的主题提供了式(I)化合物或其药学组合物，其用于治疗疾病或病况，优选地，所述疾病或病况选自由感染、癌症、自身免疫疾病、炎性疾病和神经退行性疾病或神经系统疾病组成的组。在又一方面，本申请公开的主题提供了式(I)化合物或其药学组合物用于治疗谷氨酰胺活性过量和/或异常。已经在上文中陈述了本申请公开的主题的某些方面，其全部或部分地由当前公开的主题来解决，其他方面将随着结合所附实施例和附图进行的描述变得显而易见，如最佳描述在下文中。附图说明已经概括描述了当前公开的主题，现在将参考附图，附图不一定按比例绘制，并且其中：图1显示了为试图合成本公开主题的各种缓慢释放的DON前药而对DON进行的示例性氨基(R)和羧基(R’)修饰；图2A和图2B显示在试图合成DON前药时遇到的化学稳定性挑战，包括由DON酯(图2A)和具有游离末端羧酸酯的DON化合物(图2B)呈现的稳定性问题；图3A、图3B、图3C和图3D展示了设计DON前药的某些尝试的失败的化学和差的药代动力学。图3A、图3B、图3C和图3D显示，当在小鼠中口服施用时，与DON相比，具有游离羧酸基团的大多数DON前药表现出可忽略不计的暴露(除了26，其显示出一些释放，图3A)，包括29(图3B)、23(图3C)和30(图3D)，其在口服施用时在小鼠血浆中显示出很少的DON释放。注意，给药后30分钟和5小时时，DON前药LTP073的释放低于所有小鼠血浆样品中的定量限(未示出)；图4A、图4B、图4C和图4D显示与DON相比，施用本申请公开主题的示例性DON释放前药后0.5h和5h后，血浆中DON释放的百分比。图4A和图4B显示了小鼠中的药代动力学研究的结果，显示在施用DON(1.6mg/kgp.o.)和DON前药(以1.6mg/kg当量的DON给药)，例如22(图4A；2.5mg/kgp.o.)和25(图4B；2.9mg/kgp.o.)后的血浆DON浓度。有趣的是，在0.5h时22显示出较少释放(DON的65％)，然而，在5h时水平与DON的水平相似(几乎100％)。图4C和图4D显示了小鼠中药代动力学研究的结果，显示了在施用DON(1.6mg/kgi.p.)和DON前药17(图4C；3.5mg/kgp.o.)和6(图4D；3.7mg/kgp.o.)后的血浆DON浓度；图5显示了30min和60min后，DON前药25在磷酸盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种谷氨酰胺类似物的前药或其药学上可接受的盐或酯，所述前药具有式(I)的结构：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.31 US 62/199,5661.一种谷氨酰胺类似物的前药或其药学上可接受的盐或酯，所述前药具有式(I)的结构：其中：X选自由键、-O-和-(CH2)n-组成的组，其中n是选自由1、2、3、4、5、6、7和8组成的组的整数；R1选自由H和能够形成盐或酯的第一前药形成部分组成的组；并且R2是H或能够与相邻于R2的氮形成酰胺键、氨基甲酸酯键、氨基磷酸酯键或二氨基磷酸酯键的第二前药形成部分；R2’选自由H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基组成的组，或者R2和R2’一起形成包含–C(＝O)–G–C(＝O)–的环结构，其中G选自由以下组成的组：C1-C8亚烷基、C1-C8杂亚烷基、C5-C8环亚烷基、C6-C12亚芳基、C5-C14杂亚芳基、二价C4-C10杂环，其各自可任选地被取代；或者R1和R2’一起形成包含与R1相邻的氧原子和与R2’相邻的氮原子的4至6元杂环；条件是所述化合物具有至少一个、选自由第一前药形成部分和第二前药形成部分组成的组的前药形成部分。2.根据权利要求1所述的前药，其中X是-CH2-。3.根据权利要求1所述的前药，其中X是-O-。4.根据权利要求1所述的前药，其中所述谷氨酰胺类似物是选自由6-重氮-5-氧代-正亮氨酸(DON)、5-重氮-4-氧代-L-正缬氨酸(L-DONV)和氮杂-丝氨酸组成的组的谷氨酰胺拮抗剂。5.根据权利要求1所述的前药，其中R1包含前药形成部分的残基PRO1，其与：(i)碱性部分和末端羟基基团一起形成盐；(ii)烷基基团和相邻羟基基团的氧一起形成酯；或者(iii)烷基基团和邻近R2’的氮原子一起形成二氢唑酮或噁唑烷酮。6.根据权利要求1所述的前药，其中R1选自由以下组成的组：H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烯基、取代的环烯基、三(烃基)铵和四(烃基)铵。7.根据权利要求6所述的前药，其中R1选自由以下组成的组：C1-6直链烷基、取代的C1-6直链烷基、C1-6支链烷基、取代的C1-6支链烷基、三(C1-C8烷基)铵、四(C1-C8烷基)铵、三苯基铵、三(羟基-C1-C8烷基)铵和四(羟基-C1-C8烷基)铵。8.根据权利要求1所述的前药，其中R1选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、三甲基铵、三乙基铵、三(羟乙基)铵、三丙基铵和三(羟丙基)铵。9.根据权利要求1所述的前药，其中R2包含第二前药形成部分的残基PRO2，所述第二前药形成部分包含羰基、氧羰基或膦酰基基团，其中羰基、氧羰基或膦酰基基团与相邻NR2’的氮结合以形成酰胺、氨基甲酸酯、氨基磷酸酯或二氨基磷酸酯键。10.根据权利要求9所述的前药，其中PRO2包含选自由以下组成的组的部分：氨基酸、N-取代的氨基酸、肽、取代的肽、单环、取代的单环、双环、取代的双环、嘌呤核苷、取代的嘌呤核苷、嘧啶核苷和取代的嘧啶核苷。11.根据权利要求1所述的前药，其中R2选自由以下组成的组：H，烷基，-C(＝O)-Ar，-C(＝O)-Y-(CR3R4)m-Ar，-C(＝O)-Y-(CR3R4)m-NR5R6，-P(＝O)(OR7)n(NHR9)o，-C(＝O)-Y-(CR3R4)m-Ar-O-C(＝O)-R8，-C(＝O)-Y-(CR3R4)m-Ar-O-R8，-C(＝O)-O-(CR3R4)m-O-C(＝O)-R10,-C(＝O)-O-R9，-C(＝O)-Y-(CR3R4)m-Ar-O-C(＝O)-Ar，和-C(＝O)-Y-(CR3R4)m-Ar-NR5R6；其中：Y是–O–或键；m是选自由0、1、2、3、4、5、6、7和8组成的组的整数；每个n和o均是从0至2的整数，条件是n和o的和为2；每个R3和R4独立地为H，C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，芳基或取代的芳基，-(CR3R4)m-NR5R6，或者每个R5和R6独立地为H，烷基，-C(＝O)-(CR3R4)m，-C(＝O)-(NR5R6)或-C(＝O)-(CR3R4)m-NR5R6；每个R7独立地选自由以下组成的组：H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、-(CR3R4)m-Z、-(CR3R4)...

【专利技术属性】
技术研发人员：芭芭拉·斯卢谢尔，拉娜·赖斯，卢卡斯·特诺拉，帕维尔·马耶尔，安德烈·扬恰日克，
申请(专利权)人：约翰霍普金斯大学，捷克有机化学和生物化学研究院，
类型：发明
国别省市：美国,US