三芳基甲烷组合物和用于染色眼膜的染色组合物制造技术

本发明专利技术提供一种抑制制剂的物理性质变动的含有BBG的制剂。一种组合物，含有：亮蓝G(BBG)或其药学上可接受的盐；亮蓝G(BBG)的位置异构体或其药学上可接受的盐，在亮蓝G(BBG)、亮蓝G(BBG)的药学上可接受的盐、亮蓝G(BBG)的位置异构体和亮蓝G(BBG)的位置异构体的药学上可接受的盐的合计中，亮蓝G(BBG)和亮蓝G(BBG)的药学上可接受的盐中的一方或双方的含量为90重量％以上100重量％以下。

Three aryl methanone composition and dyeing composition for dyeing eye film

The invention provides a preparation containing BBG for inhibiting the change of physical properties of the preparation. A composition containing: bright blue G (BBG) or its pharmaceutically acceptable salt; the location isomer of bright blue G (BBG) or its pharmaceutically acceptable salt, pharmaceutical acceptable salt in pharmaceutically acceptable salts of bright blue G (BBG), bright blue G (BBG) and positional isomers of bright blue G (BBG) and bright blue G (BBG). The content of one or both of the pharmaceutically acceptable salts of brilliant blue G (BBG) and brilliant blue G (BBG) is 90 wt% or less than 100 wt%.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三芳基甲烷组合物和用于染色眼膜的染色组合物
本专利技术涉及一种高纯度的亮蓝G(BrilliantblueG,BBG)、其制备方法和物理性质稳定的用于染色眼膜的染色组合物。
技术介绍
日本专利技术专利授权公报第4200222号中公开了一种含有亮蓝G(BBG)的、在进行眼膜摘除时用于染色眼膜的染色组合物。该染色组合物在欧州也获得了药品批准，而作为药剂制备和销售。其制剂具有极其优异的染色能力，对提高眼科治疗做出了巨大贡献。美国专利第6057160号的说明中公开了一种BBG的制备方法。【现有技术文献】【专利文献】专利文献1：日本专利技术专利授权公报第4200222号专利文献2：美国专利第6057160号的说明书
技术实现思路
【专利技术要解决的技术问题】日本专利技术专利授权公报第4200222号中使用市售的BBG或其钠盐。存在可能会发生实际制剂的物理性质变动的问题。【用于解决技术问题的技术方案】本专利技术的专利技术人研究上述问题的结果，发现市售的BBG或其药学上可接受的盐(以下还简称为“盐”)含有BBG衍生物，最多只含有50％～60％的BBG。即，在基于现有技术的合成方法制备和提纯BBG的情况下，其中含有BBG衍生物，而BBG或其盐的含量最多只有50％～60％。本专利技术的专利技术人查明实际制剂的物理性质变动的原因是由于BBG衍生物的比例的变动，在此基础上发现了一种BBG或其盐的含量极高的BBG的制备方法。本专利技术基本上基于上述见解。即，本专利技术的第1技术方案涉及一种含有三芳基甲烷衍生物、其药学上可接受的盐的三芳基甲烷组合物。三芳基甲烷衍生物包括：亮蓝G(BBG)或其药学上可接受的盐；亮蓝G(BBG)的位置异构体或其药学上可接受的盐。而且，在“亮蓝G(BBG)、亮蓝G(BBG)的药学上可接受的盐、亮蓝G(BBG)的位置异构体和亮蓝G(BBG)的位置异构体的药学上可接受的盐”的合计中，亮蓝G(BBG)和亮蓝G(BBG)的药学上可接受的盐中的任一方或双方的含量为90重量％以上100重量％以下。亮蓝G(BBG)的位置异构体的意思是指，亮蓝G(BBG)中含有的环上附加的取代基的位置不同的化合物。上述组合物也可以适当地含有水、生理盐水等药学上可接受的溶剂、载体。即，更详细地说明，本专利技术的第1技术方案涉及一种三芳基甲烷组合物，该三芳基甲烷组合物含有式(1)～(3)所示的三芳基甲烷衍生物和其药学上可接受的盐中的至少一方。而且，在式(1)～(3)所示的三芳基甲烷衍生物和其药学上可接受的盐中，式(1)所示的亮蓝G(BBG)或其药学上可接受的盐的含量为90重量％以上100重量％以下。【化学式1】上述组合物优选作为在进行眼膜摘除时用于染色眼膜的染色组合物使用。即，该在进行眼膜摘除时用于染色眼膜的染色组合物含有式(1)～(3)所示的三芳基甲烷衍生物和其药学上可接受的盐中的至少一方。而且，式(1)～(3)所示的三芳基甲烷衍生物、其药学上可接受的盐中，式(1)所示的亮蓝G(BBG)或其药学上可接受的盐的含量为90重量％以上100重量％以下。【化学式2】本专利技术的第2技术方案涉及一种亮蓝G(BBG)或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法能够有效地除去如上所述那样不为所知的存在的位置异构体。该方法包括以下工序：苄基化工序，使式A1所示的乙基-m-甲苯基胺(ethyl-m-tolyl-amine)与苄基化试剂反应，而得到式A2所示的化合物；使三氧化硫或硫酸作用于式A2所示的化合物，而得到式A3所示的苄基乙基-m-甲苯基胺衍生物；从式A3所示的苄基乙基-m-甲苯基胺衍生物得到式(1)所示的亮蓝G(BBG)或其药学上可接受的盐。【化学式3】(上述式中X11表示氢原子、羟基、氢原子被碱金属原子取代的羟基、碱金属原子或卤素原子，X12表示氢原子、羟基、氢原子被碱金属原子取代的羟基、碱金属原子或卤素原子。)第2技术方案的其他方式涉及一种亮蓝G(BBG)或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下工序：使式B1所示的乙基-m-甲苯基胺(ethyl-m-tolyl-amine)与加成有卤素原子的苄基化试剂反应，而得到式B2所示的卤化化合物；取代式B2所示的卤化化合物的卤素原子，而得到式B3所示的苄基乙基-m-甲苯基胺衍生物；使式B3所示的苄基乙基-m-甲苯基胺衍生物和碱反应，而得到式B4所示的苄基乙基-m-甲苯基胺衍生物；从式B4所示的苄基乙基-m-甲苯基胺衍生物得到式1所示的亮蓝G(BBG)或其药学上可接受的盐。【化学式4】(上述式中X21表示卤素原子，X22表示卤素原子，X3表示氢原子、羟基、氢原子被碱金属原子取代的羟基、碱金属原子或卤素原子。)该方法优选为，取代式B2所示的卤化化合物的卤素原子，而得到式B3所示的苄基乙基-m-甲苯基胺衍生物的工序包括以下工序：使硫化物作用于式B2所示的卤化化合物，而得到式B2-1所示的化合物；使亲电试剂SO2Cl2作用于式B2-1所示的化合物，而得到X2为氯原子的、式B3所示的苄基乙基-m-甲苯基胺衍生物。【化学式5】(上述式中，R21表示苯基或苄基，或者甲基、乙基、羟基、可被卤素原子取代的苯基或苄基。)该方法优选为，取代式B2所示的卤化化合物的卤素原子，而得到式B3所示的苄基乙基-m-甲苯基胺衍生物的工序为以下工序：使式B2所示的卤化化合物和格里纳德氏试剂发生作用，且使SO2发生作用之后，使之与卤素离子发生作用，据此得到式B3所示的苄基乙基-m-甲苯基胺衍生物。【专利技术效果】根据本专利技术，能够提供一种BBG或其盐的含有率高，其结果不容易发生物理性质的变动的三芳基甲烷组合物。根据本专利技术，能够提供一种BBG或其盐的含有率高且不容易发生物理性质的变动的、在进行眼膜摘除时用于染色眼膜的染色组合物。根据本专利技术，能够提供一种BBG或其盐的含有率高的BBG的制备方法。具体实施方式下面，对用于实施本专利技术的方式进行说明。本专利技术并不局限于下面说明的方式，也包括本领域技术人员根据下面的方式在显而易见的范围内适当地进行修改得到的方式。三芳基甲烷组合物本专利技术的三芳基甲烷组合物包括式(1)～(3)所示的三芳基甲烷衍生物、其药学上可接受的盐中的至少一方。式(1)～(3)所示的三芳基甲烷衍生物中式(1)所示的为亮蓝G(BBG)。而且，式(2)和(3)所示的三芳基甲烷衍生物是在制备BBG时现有技术中较多地含有的、未区别于BBG的化合物。这些化合物是BBG的异构体，其分子量与BBG相同。因此，认为这些异构体是在提纯所合成的BBG时也未被分离的物质。另外，难以从混合有这些异构体的三芳基甲烷组合物中仅提取BBG。本专利技术中，式(1)～(3)所示的三芳基甲烷衍生物和其药学上可接受的盐中，式(1)所示的亮蓝G(BBG)或其药学上可接受的盐的含量为90重量％以上100重量％以下。【化学式6】上述式(1)～(3)表示例如在水溶液中电离状态的式(1)～(3)所示的三芳基甲烷衍生物。本专利技术也可以含有未电离状态的式(1)～(3)所示的三芳基甲烷衍生物。式(1)所示的化合物为亮蓝G(BBG)，BBG还称为N-乙基-N-[4-[[4-[N-乙基-N-(3-磺基苄基)氨基]-2-甲基苯基][4-[(4-乙氧基苯基)氨基]苯基]亚甲基]-3-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基]-3-磺基苯甲铵(スルホナトベンゼンメタン本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种三芳基甲烷组合物，含有三芳基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述三芳基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐含有：亮蓝G(BBG)或其药学上可接受的盐；亮蓝G(BBG)的位置异构体或其药学上可接受的盐，亮蓝G(BBG)、亮蓝G(BBG)的药学上可接受的盐、亮蓝G(BBG)的位置异构体和亮蓝G(BBG)的位置异构体的药学上可接受的盐的合计中，所述亮蓝G(BBG)和亮蓝G(BBG)的药学上可接受的盐中的任一方或双方的含量为90重量％以上100重量％以下。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.27 JP 2015-2313031.一种三芳基甲烷组合物，含有三芳基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述三芳基甲烷衍生物或其药学上可接受的盐含有：亮蓝G(BBG)或其药学上可接受的盐；亮蓝G(BBG)的位置异构体或其药学上可接受的盐，亮蓝G(BBG)、亮蓝G(BBG)的药学上可接受的盐、亮蓝G(BBG)的位置异构体和亮蓝G(BBG)的位置异构体的药学上可接受的盐的合计中，所述亮蓝G(BBG)和亮蓝G(BBG)的药学上可接受的盐中的任一方或双方的含量为90重量％以上100重量％以下。2.一种三芳基甲烷组合物，含有式(1)～(3)所示的三芳基甲烷衍生物和其药学上可接受的盐中的至少一方，其特征在于，在所述式(1)～(3)所示的三芳基甲烷衍生物、其药学上可接受的盐中，式(1)所示的亮蓝G(BBG)或其药学上可接受的盐的含量为90重量％以上100重量％以下,【化学式26】3.一种染色组合物，在进行眼膜摘除时用于染色眼膜，含有三芳基甲烷组合物，该三芳基甲烷组合物含有式(1)～(3)所示的三芳基甲烷衍生物和其药学上可接受的盐中的至少一方，其特征在于，在所述式(1)～(3)所示的三芳基甲烷衍生物、其药学上可接受的盐中，式(1)所示的亮蓝G(BBG)或其药学上可接受的盐的含量为90重量％以上100重量％以下,【化学式27】4.一种亮蓝G(BBG)或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下工序：苄基化工序，使式A1所示的乙基-m-甲苯基胺(ethyl-m-tolyl-amine)与苄基化试剂反应，而得到式A2所示的化合物；使三氧化硫或硫酸作用于式A2所示的化合物，而得到式A3所示的苄基乙基-m-甲苯基胺衍生物；从式A3所示的苄基乙基-m-甲苯基胺衍生物得到式(1)所示的亮蓝G(BBG...

【专利技术属性】
技术研发人员：高荻诚，芳贺展弘，井上敦词，
申请(专利权)人：株式会社D西医疗法研究所，
类型：发明
国别省市：日本,JP