用于治疗肿瘤性皮肤疾病的瑞喹莫特局部可注射组合物制造技术

公开了用于治疗病毒性皮肤疾病、癌前和癌性皮肤疾病和其他肿瘤的组合物和方法。

Ruiquimod injectable composition for the treatment of neoplastic skin diseases

Compositions and methods for treating viral skin diseases, precancerous and cancerous skin diseases, and other tumors are disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肿瘤性皮肤疾病的瑞喹莫特局部可注射组合物优先权声明本申请要求于2016年6月30日提交的美国临时申请号62/186,931的优先权，如同全文阐述，其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及皮肤病学和肿瘤学领域。更具体地，本专利技术提供了用于治疗非癌性皮肤病变、癌前皮肤病变、皮肤和其它组织的原发性和转移性肿瘤的含有瑞喹莫特的组合物。
技术介绍
整篇说明书中引用了若干出版物和专利文献，以描述本专利技术所属领域的状态。如同全文阐述，这些引用中的每一个均都通过引用并入本文。皮肤癌是最常见的癌症诊断，其中非黑色素瘤皮肤癌、基底细胞癌和鳞状细胞癌是常见的类型。非黑色素瘤皮肤癌最常通过手术切除治疗。由于治疗效果有限、成本较高，非手术治疗仅用于少数患者。全球皮肤癌相关死亡人数中，黑色素瘤排名第一。黑色素瘤是男性第五大常见癌症，是女性第六大常见癌症。它是25-29岁年轻人最常见的癌症形式，尤其是年轻女性。原位黑色素瘤是黑色素瘤的最早期阶段。癌细胞仅位于皮肤顶层(表皮层)，也是癌症发展的起点。通过治愈原位黑色素瘤，可以防止浸润性黑色素瘤的发生。作为辅助治疗或手术的替代治疗，许多用于治疗局部皮肤黑色素瘤的疗法已经被研究过了。癌前皮肤病变比恶性病变更常见。这些癌前病变是皮肤变化的指征，它尚不是癌症，但随着时间的推移可能演变成癌症。癌前色素性病变，包括非典型黑色素细胞病变、非典型黑色素细胞增生和非典型表皮内黑色素细胞表现出高增殖(proliferation)水平。其中一些病变被认为有可能发展成为黑色素瘤。病变的分类通常基于对病变的目测或病理检查。为了预防或抑制恶变的进程，迫切需要针对这种癌前病变的新型治疗方案。与皮肤类似，膀胱内层表皮也具有癌性转化的可能。早期膀胱癌又称为浅表性膀胱癌或非肌层浸润性膀胱癌。这意味着癌细胞只位于膀胱的内层表皮。在CIS(原位癌)中，癌细胞仍然只存在于膀胱表皮内层中。癌细胞呈扁平片状，类似于苔藓。CIS可成片出现于整个膀胱内层，且细胞明显异常。此种癌症表现与播散至膀胱深层的高风险相关。早期膀胱癌可通过膀胱内施用BCG疫苗治疗。通过治愈CIS，能阻止进一步浸润性癌症的发生。然而，目前用于早期膀胱癌的非手术疗法非常有限。当癌性病变继续发展时，其可能发生转移，除手术之外，还可以联合化学治疗、放射治疗和免疫治疗。瑞喹莫特(Resiquimod)是与咪喹莫特结构相关的咪唑并喹啉家族的一员，是一种免疫应答调节剂，作为Toll样受体7和8的激动剂。然而，由于咪喹莫特仅通过toll样受体7(TLR7)传导信号，因此瑞喹莫特与咪喹莫特截然不同。咪喹莫特已被FDA批准用于治疗多种皮肤病。与咪喹莫特相比，瑞喹莫特是一种更有效的IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8和IL-12诱导剂。虽然瑞喹莫特在活化T细胞方面已体现出比咪喹莫特强10-100倍的效果，但它尚未被FDA批准用于临床。已显示，瑞喹莫特能促进外源抗原的交叉呈递，使其在动物模型中有效诱导抗原特异性CD8+T细胞应答。动物研究的结果证实了瑞喹莫特激活树突细胞的能力，包括诱导免疫细胞局部活化、刺激促炎细胞因子产生和增强树突细胞抗原呈递的能力，从而激活有效的细胞应答。瑞喹莫特在淋巴瘤模型中，瑞喹莫特的全身给药联合放疗能引发持久的抗肿瘤免疫应答(DovediSJ2013,Blood121(2):251-9.)。瑞喹莫特已用于临床试验治疗光化性角化病、皮肤T细胞淋巴瘤和单纯疱疹病毒，临床结果不尽相同。其它现有技术中，瑞喹莫特被用作疫苗佐剂施来治疗各种疾病，包括转移性黑色素瘤，得到了不尽相同的结果。瑞喹莫特已作为NY-ESO-1蛋白疫苗的疫苗佐剂用于治疗黑色素瘤(SabadoRLCancerImmunolRes.2015)。临床免疫治疗的一大进展是抑制性免疫受体及其配体(统称为免疫检查点)的阻断剂。特别是，CTLA4和PD1(或PDL1)的阻断剂已经在许多不同的晚期恶性肿瘤中表现出临床疗效。然而，临床试验中的应答率仍然相对较低，并且对免疫检查点阻断剂联合其他治疗的临床需求尚未得到满足。
技术实现思路
根据本专利技术，公开了包含有效剂量的瑞喹莫特的组合物和制剂及其用于治疗非癌性、癌前和癌性病变的使用方法。在本专利技术的一个优选实施方案中，提供了用于治疗各种疾病的包含0.01％-1％瑞喹莫特的组合物。将本专利技术的制剂配制成用于局部(local)，包括外用(topical)、囊(膀胱)内(intracystic)和肿瘤内(intratumoral)施用，增强瑞喹莫特的病变内组织渗透和递送，并增强局部免疫反应，同时减少如红斑、炎症或全身性细胞因子释放等副反应。局部、外用、囊内和肿瘤内制剂有所不同，它们通过不同的选择配制，最大程度地增强瑞喹莫特的疗效，同时减少不必要的副作用。在一个特别优选的实施方案中，癌前病变选自光化性角化病、非典型交界性黑色素细胞病变、非典型黑色素细胞增生、非典型表皮内黑色素细胞增生、非典型表皮内黑色素细胞增殖。在另一个优选的实施方案中，癌性病变是基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性雀斑样痣、原位黑色素瘤和黑色素瘤。肿瘤也可以选自鲍温氏病、原位鳞状细胞癌、砷角化病、放射性角化病、PUVA角化病、鲍温样丘疹病、皮脂腺癌、汗孔癌、乳房外派杰氏病、默克尔细胞癌、卡波西肉瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。所述组合物还具有治疗表皮角质形成细胞异常增殖和脂溢性角化病的功效。所述组合物还具有治疗病毒性皮肤感染的功效，所述病毒性皮肤感染如HPV感染，包括外阴上皮内瘤变(neoplasia)、阴道上皮内瘤变、难治性寻常疣、传染性软疣和HSV感染。在另一个优选实施方案中，癌性病变是原位膀胱癌和早期膀胱癌(浅表性膀胱癌或非肌层浸润性膀胱癌)。另一方面，瑞喹莫特与干扰素γ联合施用，用于治疗基底细胞癌、鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、恶性雀斑样痣、原位黑色素瘤、原发性浸润性黑色素瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。瑞喹莫特与放射疗法联合使用治疗基底细胞癌、鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、恶性雀斑样痣、原位黑色素瘤、原发性浸润性黑色素瘤和皮肤T细胞淋巴瘤也是本专利技术的一个方面。还公开了瑞喹莫特与光动力疗法联合使用治疗基底细胞癌、鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、恶性雀斑样痣、原位黑色素瘤、原发性浸润性黑色素瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。在本专利技术的一个特别优选的实施方案中，提供了用于治疗皮肤和膀胱的非癌性、癌前和癌性肿瘤的方法，其包括局部或膀胱内施用上述组合物，其中所述组合物能有效减轻或消除所述病变。当所述方法用于治疗深部癌症或转移性肿瘤包括黑色素瘤时，优选肿瘤内注射瑞喹莫特，或肿瘤内注射瑞喹莫特联合全身施用一种或多种免疫调节剂，包括如抗PD-1抗体，抗PDL1抗体，抗CTLA-4抗体，CD137(Urelumab)、CD40、CD134(抗OX40)激动剂和其它可抑制MDSC的免疫调节小分子(如PLX3397)。所述肿瘤内用制剂及其使用方法有利于多种病理状态的治疗，包括但不限于转移性上皮癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、脑癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、其他上皮恶性肿瘤细胞和间充质恶性肿瘤细胞如软组织肉瘤，以及血液恶性肿瘤如淋巴瘤和晚期皮肤T细胞淋巴瘤。在本专利技术的一个特别优选的实施方案中，提供了用于治疗深部或转移性肿本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其中包含0.01％‑1％瑞喹莫特，用于治疗选自非癌性皮肤病变、癌前皮肤病变、癌性皮肤病变、膀胱癌和病毒介导的皮肤疾病，所述组合物可通过任选配方以增强局部施用后的渗透性，所述组合物引起局部特异性炎性细胞因子应答，同时减少不必要的红斑和其他炎性反应的发生。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.30 US 62/186,9311.一种组合物，其中包含0.01％-1％瑞喹莫特，用于治疗选自非癌性皮肤病变、癌前皮肤病变、癌性皮肤病变、膀胱癌和病毒介导的皮肤疾病，所述组合物可通过任选配方以增强局部施用后的渗透性，所述组合物引起局部特异性炎性细胞因子应答，同时减少不必要的红斑和其他炎性反应的发生。2.权利要求1所述的组合物，其中所述癌前色素性病变选自非典型黑色素细胞病变、非典型黑色素细胞增生、非典型表皮内黑色素细胞增生、非典型表皮内黑色素细胞增殖、光化性角化病、砷角化病、放射性角化病、PUVA角化病、鲍温样丘疹病。3.权利要求1所述的组合物，其中所述癌性病变为恶性雀斑样痣、原位黑色素瘤、原位鳞状细胞癌、鲍温氏病、鳞状细胞癌、基底细胞癌、皮脂腺癌、汗孔癌、乳房外派杰氏病、默克尔细胞癌、卡波西肉瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。4.权利要求1所述的组合物，其中所述癌性病变为原发性浸润性黑色素瘤，所述组合物能有效减少肿瘤的组织浸润及淋巴结的转移。5.权利要求1所述的组合物，其用于治疗非癌性皮肤病变、表皮角质形成细胞异常增殖和脂溢性角化病。6.权利要求1所述的组合物，其用于治疗非癌性、病毒介导的皮肤病变，所述非癌性、病毒介导的皮肤病变选自1型和2型单纯疱疹感染、传染性软疣、人类乳头状瘤病毒感染、外阴上皮内瘤变、阴道上皮内瘤变、寻常疣和生殖器疣。7.权利要求1所述的组合物，其用于治疗膀胱癌时，被配制用于膀胱内施用，所述组合物增强瑞喹莫特渗透和递送至膀胱上皮，并减少其刺激性。8.权利要求7所述的组合物，其中膀胱癌选自浅表性癌和原位膀胱癌，所述组合物能有效减少癌细胞的肌肉及其他组织浸润、同时减少其淋巴结转移。9.权利要求1所述的组合物，进一步还可包含有以下成分：i.以1％wt/vol的总浓度存在于含有50ml磷酸盐缓冲生理盐水和50ml乙醇的溶液中的油酸(50％)和肉豆蔻酸异丙酯(50％)，或者ii.以0.5％wt/vol的总浓度存在于含有50ml磷酸盐缓冲生理盐水和50ml乙醇的溶液中的肉豆蔻酸异丙酯(50％)和十二烷基硫酸钠(50％)，或者iii.以0.5％wt/vol的总浓度存在于含有50ml磷酸盐缓冲生理盐水和50ml乙醇的溶液中的油酸(50％)和十二烷基硫酸钠(50％)，或者iv.以0.5％wt/vol的总浓度存在于含有50ml磷酸盐缓冲生理盐水和50ml乙醇的溶液中的油酸(33％)、肉豆蔻酸异丙酯(33％)和十二烷基硫酸钠(33％)，或者v.以2％wt/vol的总浓度存在于含有50ml磷酸盐缓冲生理盐水和50ml乙醇的溶液中的棕榈酸异丙酯(50％)和油酸钠(50％)，或者vi.以1.0％wt/vol的总浓度存在于含有50ml磷酸盐缓冲生理盐水和50ml乙醇的溶液中的十二烷基硫酸钠(25％)和亚油酸(75％)，或者vii.以2.0％wt/vol的总浓度存在于含有50ml磷酸盐缓冲生理盐水和50ml乙醇的溶液中的棕榈酸(50％)和月桂酸异丙酯(50％)，或者viii.以1.5％wt/vol的总浓度存在于含有50ml磷酸盐缓冲生理盐水和50ml乙醇的溶液中的油酸(50％)和亚油酸(50％)，或者ix.以0.5％wt/vol的总浓度存在于含有50ml磷酸盐缓冲生理盐水和50ml乙醇的溶液中的亚油酸(25％)、油酸(25％)...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐晓维，刘淑静，阿兰·罗克，潘卡·卡兰德，
申请(专利权)人：宾夕法尼亚州立大学托管会，
类型：发明
国别省市：美国,US