β-氘代丙戊酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种β‑氘代丙戊酸的制备方法，依次包括以下步骤：8‑胺基喹啉丙戊酸酰胺在D2O中，以醋酸钯作催化剂，进行分子内丙戊酰基碳骨架β位定向的氘代反应，生成氘代8‑胺基喹啉丙戊酸酰胺，所述氘代反应为在密封状态下进行；氘代8‑胺基喹啉丙戊酸酰胺在有机溶剂中，在碱的作用下，于常压回流条件下进行水解反应，之后再经酸化处理，得到β‑氘代丙戊酸。本发明专利技术选择性高，反应后处理简单，原料易得，绿色环保，为高效合成β‑氘代丙戊酸提供了一种高效准确的方法。

Preparation method of beta deuterated valproic acid

The invention discloses a preparation method of beta deuterated valproic acid, which in turn includes the following steps: 8 acetaminoquinoline valproate amides in D2O, using palladium acetate as the catalyst, to conduct the deuterium reaction of the intramolecular propanoyl carbon skeleton beta orientation, and to produce deuterated 8 aminoquinolinic valproate amides. The deuterium reaction is in secret. Under the condition of sealed state, deuterated 8 ammonium quinoline valproic acid amide was hydrolyzed under the condition of alkali under the condition of alkali in organic solvent and then treated by acidification to obtain beta deuterated valproic acid. The invention has high selectivity, simple reaction post treatment, easy to get raw materials, green environmental protection, and provides an efficient and accurate method for the efficient synthesis of beta deuterated valproic acid.

【技术实现步骤摘要】
β-氘代丙戊酸的制备方法
本专利技术属氘代药物的合成方法，具体涉及抗癫痫药物β-氘代丙戊酸的制备方法。
技术介绍
氘代反应在医药行业中有着广泛的应用。首先，利用氘代反应进行同位素标记的药物因其具有特征的放射性吸收，能够用特定的β核探测器检测追踪该药物在体内的位置，数量及其转变等变化情况，为药理学，药物代谢学等相关学科的理论研究提供了有效可靠的实验依据。其次，在探究一些有机反应的机理方面，将反应物中特定位置的氢进行氘代反应从而可以追踪该氘原子的去向，以此作为依据阐释一些难以研究的有机化学反应机理(ThomasG等，UsingDeuteriuminDrugDiscovery:LeavingtheLabelintheDrug.J.Med.Chem.2014,57,3595-3611)。丙戊酸及其盐类在医药行业中有着广泛的应用。丙戊酸本身具有广泛的药理活性，其药物制剂上世纪60年代在美国上市，作为治疗癫痫的抗惊厥药物，也具有治疗躁狂症相关的双相情感障碍和预防治疗偏头痛的作用(SabbirK等，Anti-fibroticeffectsofvalproicacidroleofHDACinhibitionandassociatedmechanisms.Epigenomics.2016,8,1087–1101)。其钠盐丙戊酸钠为儿童常用的广谱抗癫痫药物，因其抗癫痫谱广、临床效果好、易于吸收、治疗后病情复发率低等优点也被临床广泛应用(何新苗等,临床应用丙戊酸钠治疗小儿癫痫分析.中国药房,2011,22(28),2624-2626)。然而，丙戊酸具体的药代动力学并未完全阐明，装印权等人的研究中提到，其主要代谢途径可能主要有以下四种：与葡萄糖醛酸相结合，β氧化，w1和w2氧化，其中由β氧化过程得到的β-酮丙戊酸2-丙戊烯酸等是丙戊酸的活性代谢产物(装印权等,丙戊酸钠的药理作用及临床用途,北京医学院学报,1982,14,156-158)。可见，这些代谢过程均涉及到丙戊酸β-C上的氧化脱氢反应，因此利用氘代反应技术，将丙戊酸分子β位的氢进行氘代，利用同位素追踪法探究其在体内的药代动力学过程，在医药领域具有重要的潜在应用价值。目前，氘代丙戊酸主要有以下几种合成方法：1、TsuyoshiY等人研究饱和脂肪酸的氘代反应(TsuyoshiY等,MildandDirectMultipleDeuterium-LabelingofSaturatedFattyAcids.Adv.Synth.Catal.2016,358,3277-3282)。当催化剂为10％Pd/C或者10％Ru/C时，脂肪酸分子中氢的氘代率为0％；反应式如式1所示：式1、催化剂为Pd/C或者Ru/C时氘代反应当10％Pt/C(15mol％)作催化剂时才能得到氘代率较高的全氘代饱和脂肪酸；反应式如式2所示：式2、全氘代丙戊酸合成路线此方法需要用到铂催化剂和i-PrOH-d8作氘代试剂，价格昂贵，且对氘代位点无选择性，不能定向氘代丙戊酸分子中重要代谢位点的β-位上的氢原子，不适用于丙戊酸特定代谢位点β位的研究，故此方法适用性有限。2、以α-氘代1-溴丙烷和氰乙酸乙酯为原料，在丙醇钠、氢氧化钠的作用下，并加热脱羧生成对应的氘代4-氰基庚烷，氘代氢氧化钠水解氰基，并酸化后处理，最终得到多氘代丙戊酸，但是文中仅给出合成路线通式，没有具体的实验操作以及所述多氘代丙戊酸的氘代率(JulieF等,Deuterated2-PropylpentanoicAcidCompounds,WO2010/062656A2.)；反应式如式3所示：式3、多氘代丙戊酸合成路线另外此方法所用的α-氘代1-溴丙烷价格昂贵，原料供应商少，难以直接购买到特定α-氘代的溴丙烷。目前合成α-氘代溴丙烷的方法主要是由丙酸酐为原料，通过氘代四氢铝锂还原再和氢溴酸反应生成(DavidJ等,Ion-NeutralComplexesasIntermediatesintheDecompositionsofC5H10O2'+Isomers,J.Am.Chem.Soc.1987,109,7648-7653.)；反应式如式4所示：式4氘代1-溴丙烷合成路线该方法还原剂氘代氢化铝锂价格也很昂贵，并且该反应需要严格无水无氧体系，反应条件较为苛刻。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种产率高、选择性好的β-氘代丙戊酸的制备方法。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种β-氘代丙戊酸的制备方法，依次包括以下步骤：(1)定向氘代反应：8-胺基喹啉丙戊酸酰胺在D2O(重水)中，以醋酸钯作催化剂，进行分子内丙戊酰基碳骨架β位定向的氘代反应，生成氘代8-胺基喹啉丙戊酸酰胺；所述氘代反应为在密封状态下进行，反应温度为120～160℃，反应时间为36～60h，8-胺基喹啉丙戊酸酰胺和醋酸钯的摩尔比为1:0.1～0.3；(2)水解反应：氘代8-胺基喹啉丙戊酸酰胺在有机溶剂中，在碱的作用下，于常压回流条件下进行水解反应，反应时间为36±2h；氘代8-胺基喹啉丙戊酸酰胺和氢氧化钠的摩尔比为1:8～12；之后再经酸化处理，得到β-氘代丙戊酸。作为本专利技术的β-氘代丙戊酸的制备方法的改进：所述步骤(2)中的酸化处理为：将水解反应的所得物减压蒸除有机溶剂，加入乙酸乙酯和水进行萃取，合并水相，调节水相pH＝2±0.1(用2MHCl进行调节)，再用乙醚萃取水相2～4次，合并乙醚相，经洗涤(用饱和食盐水洗涤)、干燥(无水硫酸钠干燥)，浓缩(旋蒸浓缩)，得到作为最终产物的β-氘代丙戊酸。作为本专利技术的β-氘代丙戊酸的制备方法的进一步改进：所述步骤(2)乙醚萃取所得的水层进行回收：对水层用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7～8，用乙酸乙酯萃取，所得的乙酸乙酯层经洗涤、干燥、抽滤、浓缩，得到8-氨基喹啉。作为本专利技术的β-氘代丙戊酸的制备方法的进一步改进：所述步骤(2)中的有机溶剂为甲醇；每12mmol的氘代8-胺基喹啉丙戊酸酰胺配用15～20ml的甲醇。作为本专利技术的β-氘代丙戊酸的制备方法的进一步改进：所述步骤(2)中的碱为氢氧化钠；氘代8-胺基喹啉丙戊酸酰胺与氢氧化钠的摩尔比为1:10。作为本专利技术的β-氘代丙戊酸的制备方法的进一步改进：所述步骤(1)中，每15.26mmol的8-胺基喹啉丙戊酸酰胺配用7～10ml重水。作为本专利技术的β-氘代丙戊酸的制备方法的进一步改进：所述步骤(1)中，氘代反应结束后，加入水和乙酸乙酯进行萃取，合并乙酸乙酯层，经洗涤(饱和食盐水洗涤)、干燥(无水硫酸钠干燥)后，浓缩(减压浓缩)，浓缩物通过硅胶层析柱分离纯化，洗脱剂为石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)＝15:1，得到氘代8-胺基喹啉丙戊酸酰胺。作为本专利技术的β-氘代丙戊酸的制备方法的进一步改进：所述步骤(1)中，氘代反应为140℃油浴封管反应48h，8-胺基喹啉丙戊酸酰胺和醋酸钯的摩尔比为1:0.2。本专利技术的高效高选择性的β-氘代丙戊酸的制备方法，以易合成的8-胺基喹啉丙戊酸酰胺为原料，反应得到β-氘代丙戊酸。式5β-氘代丙戊酸的合成路线本专利技术的整个过程分为两个步骤进行；本专利技术以重水作为氘代试剂，8-胺基喹啉丙戊酸酰胺在醋酸钯催化下进行定向氘代，最终脱去8-胺基喹啉基团得到β-氘代丙戊酸，其中，8-胺本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.β‑氘代丙戊酸的制备方法，其特征在于依次包括以下步骤：(1)定向氘代反应：8‑胺基喹啉丙戊酸酰胺在D2O中，以醋酸钯作催化剂，进行分子内丙戊酰基碳骨架β位定向的氘代反应，生成氘代8‑胺基喹啉丙戊酸酰胺；所述氘代反应为在密封状态下进行，反应温度为120～160℃，反应时间为36～60h，8‑胺基喹啉丙戊酸酰胺和醋酸钯的摩尔比为1:0.1～0.3；(2)水解反应：氘代8‑胺基喹啉丙戊酸酰胺在有机溶剂中，在碱的作用下，于常压回流条件下进行水解反应，反应时间为36±2h；氘代8‑胺基喹啉丙戊酸酰胺和氢氧化钠的摩尔比为1:8～12；之后再经酸化处理，得到β‑氘代丙戊酸。

【技术特征摘要】
1.β-氘代丙戊酸的制备方法，其特征在于依次包括以下步骤：(1)定向氘代反应：8-胺基喹啉丙戊酸酰胺在D2O中，以醋酸钯作催化剂，进行分子内丙戊酰基碳骨架β位定向的氘代反应，生成氘代8-胺基喹啉丙戊酸酰胺；所述氘代反应为在密封状态下进行，反应温度为120～160℃，反应时间为36～60h，8-胺基喹啉丙戊酸酰胺和醋酸钯的摩尔比为1:0.1～0.3；(2)水解反应：氘代8-胺基喹啉丙戊酸酰胺在有机溶剂中，在碱的作用下，于常压回流条件下进行水解反应，反应时间为36±2h；氘代8-胺基喹啉丙戊酸酰胺和氢氧化钠的摩尔比为1:8～12；之后再经酸化处理，得到β-氘代丙戊酸。2.根据权利要求1所述的β-氘代丙戊酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的酸化处理为：将水解反应的所得物减压蒸除有机溶剂，加入乙酸乙酯和水进行萃取，合并水相，调节水相pH＝2±0.1，再用乙醚萃取水相2～4次，合并乙醚相，经洗涤、干燥，浓缩，得到β-氘代丙戊酸。3.根据权利要求2所述的邻位氘代苯甲酸类化合物的制备方法，其特征是：所述步骤(2)乙醚萃取所得的水层进行回收：对水层用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7～8，用乙酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：章国林，赵冬红，罗浩帆，俞永平，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33