一种复合骨水泥、制备方法及其应用和一种骨修复材料技术

本发明专利技术公开了一种复合骨水泥、制备方法及其应用和一种骨修复材料，所述复合骨水泥，按质量百分比由包括50％～80％固相粉剂和20％～50％固化液的原料混合制得，所述固相粉剂包括磷酸盐和/或磷酸酸式盐，所述固化液包括壳聚糖、透明质酸、有机酸和水。本发明专利技术的复合骨水泥具有良好的可注射性、生物活性、骨传导和修复能力，固化得到的骨修复材料具有良好的力学性能，其表面易于细胞的粘附，同时能够不影响细胞的分化能力，本发明专利技术复合骨水泥能够用于骨缺损的填充和修复，以及作为药物载体治疗骨科相关疾病。

Composite bone cement, preparation method and application thereof and bone repairing material

The invention discloses a composite bone cement, a preparation method, an application and a bone repair material. The composite bone cement is prepared by a mixture of 50% to 80% solid powder and 20% to 50% solidified liquid by mass percentage. The solid powder includes phosphate and / or phosphoric acid salts. The curing liquid includes the solid powder. Chitosan, hyaluronic acid, organic acid and water. The composite bone cement of the invention has good injectable, biological activity, bone conduction and repair ability. The cured bone repair material has good mechanical properties, its surface is easy to adhere to cell and can not affect the cell differentiation ability. The composite bone cement can be used for filling and repairing bone defect. It is also used as a drug carrier in the treatment of diseases related to Department of orthopedics.

【技术实现步骤摘要】
一种复合骨水泥、制备方法及其应用和一种骨修复材料
本专利技术涉及生物材料领域，尤其是涉及一种复合骨水泥、制备方法及其应用和一种骨修复材料。
技术介绍
骨水泥是一种广泛用于骨科手术的医用材料，骨水泥通常由固体粉剂和固化液两部分组成，在室温下将其按一定比例混合即可发生固化，将其置于更换关节或填充的部位，待反应结束后即可将关节固定或骨缺损修补。由于骨水泥具有可注射性，可最大限度减少小手术创口的面积，加快康复速度，减轻患者痛苦，故而常用于骨组织的填充材料和支架材料，起到支撑作用，是骨组织应用材料不可缺少的一员。自20世纪60年代初骨水泥问世以来，主要的骨水泥种类有聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥、硫酸钙骨水泥和磷酸钙骨水泥。聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥属于丙烯酸类材料，单体残留量低，具有低的耐疲劳性和应力开裂性，以及高的抗张强度和可塑性。PMMA骨水泥在医学整形外科领域有着广泛的应用。早在四十年代就已经应用于齿科、颅骨和其它的骨修复领域。丙烯酸酯类骨水泥用于人体组织手术，至今在国内外临床中已应用了数十万例之多。但是聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥缺乏生物活性，不能与宿主骨形成牢固的化学键合，无法直接诱导骨组织生长，与宿主骨之间的界面结合力低，容易松动，在固化时形成过高的热积聚温度易造成周围组织及脊髓损伤，甚至导致组织坏死。硫酸钙是最简单的骨修复替代材料，并且在骨修复材料中应用已经超过了100年，有着最长的临床应用历史。硫酸钙具有良好的人体耐受性，可降解，在早年的研究中是自体骨移植的重要替代材料。硫酸钙骨水泥的固相主流是无水硫酸钙粉末，液相是生理盐水和其它的一些水溶液。当固相和液相混合时，硫酸钙发生水化反应，生成针状的二水硫酸钙晶须，相互桥连和堆积，从而固化成具有一定形状和强度的堆积体。硫酸钙骨水泥也缺乏生物活性，植入体内后，硫酸钙骨水泥会被迅速的吸收，且吸收速度远大于骨组织的再生速度，因此会在缺损部位留下孔隙，不利于骨的再生修复。磷酸钙骨水泥是一种新型的骨缺损修复材料，具有优异的生物相容性、生物活性和骨传导性能。磷酸钙骨水泥通常由固相粉剂和固化液组成。磷酸钙骨水泥的固相成分一般由两种或两种以上的磷酸钙盐粉末组成，如磷酸三钙、磷酸四钙和磷酸氢钙等；固化液可以是水、稀磷酸溶液、磷酸钠溶液、生理盐水以及磷酸铵盐溶液等。与传统的陶瓷型羟基磷灰石相比，磷酸钙骨水泥具有制备简单，任意塑形等优点。与传统的PMMA骨水泥相比，磷酸钙骨水泥具有更好的生物相容性，且固化过程的热释放较低，不会对周围组织产生热损伤。目前，磷酸钙骨水泥在牙科、整形外科和脑外科方面已经有着广泛的应用，是生物医用材料领域的研究热点之一。但是现有的磷酸钙骨水泥仍存在明显的不足，比如凝结初期在接触体液的时候容易发生溃散、抗压强度不够不能用于承重骨的缺损修复。同时由于磷酸钙骨水泥在体内最终的固化产物为羟基磷灰石(HA)，而羟基磷灰石的降解速度极慢，无法释放出骨诱导元素，因此不具备骨诱导性能，上述缺陷使得磷酸钙骨水泥的应用受到一定程度上的限制。
技术实现思路
针对现有技术的缺陷，本专利技术的目的是提供一种复合骨水泥、制备方法及其应用和一种骨修复材料。本专利技术所采取的技术方案是：本专利技术提供一种复合骨水泥，按质量百分比，由包括50％～80％固相粉剂和20％～50％固化液的原料混合制得，所述固相粉剂包括磷酸盐和/或磷酸酸式盐，所述固化液包括壳聚糖、透明质酸、有机酸和水。优选地，所述固相粉剂包括磷酸四钙、无水磷酸氢钙、无水磷酸氢锶中的至少一种。进一步地，所述固相粉剂为无水磷酸氢钙、无水磷酸氢锶中的至少一种与磷酸四钙的混合物。进一步地，按质量百分比，所述固相粉剂包括30～70％的磷酸四钙、30～70％的无水磷酸氢钙、0～10％的无水磷酸氢锶。优选地，按质量百分比，所述固化液包括5～20％的壳聚糖、1～10％的透明质酸5～20％的有机酸。优选地，所述有机酸为柠檬酸、醋酸中的至少一种。优选地，所述复合骨水泥还装载有药物。所述药物的装载方式可以为药物直接与固相粉剂混合，或者将水溶性的药物溶于固化液，具有工艺操作简便、抗生素装载率高的优势。进一步地，所述药物为抗生素药物。更进一步地，所述抗生物药物包括硫酸庆大霉素、万古霉素、利福平药粉中的至少一种。优选地，所述药物的装载量为1g固相粉剂中装载1～400mg的药物。本专利技术还提供一种上述的复合骨水泥的制备方法，包括以下步骤：配制固化液：将有机酸、壳聚糖、透明质酸依次加入到水中，混合均匀；任选在固相粉剂或固化液中加入药物；将固相粉剂和固化液混合均匀，形成复合骨水泥。优选地，所述固相粉剂与固化液的混合时间为1min～5min。上述的复合骨水泥在制备骨修复材料中的应用。进一步地，所述骨修复材料为骨组织的填充材料和/或骨组织的支架材料。本专利技术还提供一种骨修复材料，由上述的复合骨水泥制成。本专利技术的有益效果是：1、透明质酸是关节软骨细胞外基质的组成成分，可作用于CD44与RHAMM受体，促进软骨细胞分化，能早期诱导ALP分泌，上调骨钙素基因表达水平，且可与DEX、rhBMP-2相互作用影响细胞增殖与分化，诱导成骨，本专利技术的复合骨水泥中含有的壳聚糖和透明质酸都与细胞间质中粘多糖类基质的分子结构相近，能够被细胞受体特异识别，从而调控细胞的粘附、生长和分化，因此具有传统磷酸钙骨水泥不具备的骨诱导作用。2、磷酸钙骨水泥的抗溃散性和力学强度差是限制其临床应用的主要因素。本专利技术中的复合骨水泥中的壳聚糖和透明质酸都含有大量的羟基和羧基，能够和骨水泥中的钙离子相互结合，从而在一定程度上增强骨水泥的抗压强度，同时聚糖和透明质酸一定程度上也能限制磷酸钙骨水泥颗粒的迁移，能改善磷酸钙骨水泥的抗溃散性，从而拓宽了骨水泥的使用范围。3、本专利技术中的复合骨水泥固化过程中没有明显的热释放，因此当负载药物时，可以直接将药物负载于固相粉剂或者均匀溶解于固化液中，不会破坏药物的分子结构，无需预先装载于高分子微球或微囊中，操作简便、装载率高、适用于各种类型药物的负载。4、本专利技术通过调节固相粉剂与固化液的配比，制备出的复合骨水泥具有良好的可注射性、生物活性、骨传导和修复能力，固化得到的骨修复材料具有良好的力学性能，其表面易于细胞的粘附，同时能够不影响细胞的分化能力。将本专利技术的复合骨水泥注入体内后，所用的透明质酸在体内后被降解和吸收后会原位留下孔隙，有利于细胞和组织的长入，保证材料能够与宿主骨形成更好的绞索嵌顿，同时透明质酸也能够促进骨/软骨的发育和修复，诱导成骨细胞分化和骨形成，促进对骨的矿化与再生起着相当重要的作用。附图说明图1为实施例1中制备的骨修复材料的宏观形态图；图2为实施例2中复合骨水泥的可注射性能图；图3为实施例3中实验组骨修复材料和对照组磷酸钙骨修复材料的抗压强度图；图4为实施例4中骨修复材料的体外降解性能图；图5为实施例5中骨修复材料的体外生物活性曲线；图6为实施例6中骨修复材料表面的细胞粘附图；图7为实施例7中骨修复材料与L929共培养3天和5天的细胞毒性图。图8为实施例8中实验组骨修复材料和对照组磷酸钙骨修复材料的抗溃散性能图；图9为实施例11中装载有万古霉素和万古霉素的骨修复材料的药物累积释放曲线图。具体实施方式以下将结合实施例对本专利技术的构思及产生的技术效果进行清楚、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种复合骨水泥，其特征在于，按质量百分比，由包括50％～80％固相粉剂和20％～50％固化液的原料混合制得，所述固相粉剂包括磷酸盐和/或磷酸酸式盐，所述固化液包括壳聚糖、透明质酸、有机酸和水。

【技术特征摘要】
1.一种复合骨水泥，其特征在于，按质量百分比，由包括50％～80％固相粉剂和20％～50％固化液的原料混合制得，所述固相粉剂包括磷酸盐和/或磷酸酸式盐，所述固化液包括壳聚糖、透明质酸、有机酸和水。2.根据权利要求1所述的复合骨水泥，其特征在于，所述固相粉剂包括磷酸四钙、无水磷酸氢钙、无水磷酸氢锶中的至少一种。3.根据权利要求1所述的复合骨水泥，其特征在于，按质量百分比，所述固化液包括5～20％的壳聚糖、1～10％的透明质酸5～20％的有机酸。4.根据权利要求1或3所述的复合骨水泥，其特征在于，所述有机酸为柠檬酸、醋酸中的至少一种。5.根据权利要求1所述的复合骨水泥，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔旭，潘浩波，王践云，黄程程，杨鸿生，张朦，
申请(专利权)人：深圳市中科海世御生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44