用于开发使用小批量产品的冻干方案的装置和方法制造方法及图纸

一种方法和装置，用于消除或最小化冻干机中的产品在冷冻或初级干燥期间边缘小瓶相比于中心小瓶的不均匀性。温度受控表面定位成紧邻或接触边缘小瓶以控制其温度。该方法和装置可用于在开发冻干机中模拟较大批量目标冻干机中的中心小瓶和边缘小瓶的条件。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于开发使用小批量产品的冻干方案的装置和方法相关申请的交叉引用本申请要求于2015年9月22日提交的第62/222,136号临时专利申请、于2016年1月15日提交的第62/279,564号临时专利申请以及于2010年8月4日提交的第15/228/100号非临时专利申请的优先权。专利技术背景1.专利
本装置涉及用于在冻干过程中控制边缘小瓶的温度的装置和方法，以实现使用开发这样的方案所需的最小量对样品进行分析、开发和冻干方案(protocol)优化。2.
技术介绍
说明问题：在冻干过程的初级干燥阶段，边缘小瓶(未)将比中心小瓶(被6个其他小瓶围绕的小瓶)更快升华。“边缘小瓶效应”造成两个问题：a.首先，在大量批量中，初级干燥期间边缘小瓶的不均匀性导致工艺产量较低、用于使边缘小瓶保持在其临界温度以下的干燥时间增加、以及产品品质不一致。b.其次，当试图冻干小批量产品时，边缘小瓶的比例更大，小批量干燥的速度明显快于大批量。结果是小批量不能用于开发冻干方案。使用大批量产品时，时间和资源成本更高。显然需要消除“边缘小瓶效应”的装置。解决这个问题的好处包括但不限于：a.首先，在大批量中，初级干燥的不均匀性将被消除，从而导致更好的产量和更一致的品质以及更短的初级干燥时间。b.其次，装置可以实现使用小批量产品来分析和开发冻干方案的方法。这将为用户节省大量的时间、金钱和资源。概述-冻干过程是一种动力学传热和传质过程，通常通过在一段时间内调节给定真空度下的搁板温度来控制该过程。搁板温度曲线是三个主要过程的一系列离散步骤：冷冻、初级干燥和次级干燥。由于各自固有的传热动力学的差异，在一台冻干机上工作的冻干配方、方案或曲线可能不适用于其他冻干机。因此，开发可以易于在冻干机之间轻松转移的方案通常需要大量的测试，并且每个曲线可能需要进行多次修改以产生相同或至少相似的工艺结果。目前，通过在大于必要的冻干机中使用大量产品并进行多次运行以收集所需数据，冻干方案的开发基本完成。这个过程是时间密集的并且需要大量的产品，这可能是昂贵的。可能无法获取足够数量的产品以使用这种方案开发方法。冻干过程有两个主要步骤：冷冻和干燥。根据包含产品的小瓶的数量和冻干机的特性，每个步骤涉及冻干机的搁板与产品之间的不同的传热动力学。冷冻是一种冷却过程，其中热在大气压力下从产品传递到搁板。干燥是加热过程，其中在真空下加热从搁板增加到产品，导致冰升华。冻干的传热动力学直接受到小瓶的类型和数量以及冻干装置的影响。创建正确的冷冻过程和初级干燥过程对于开发强大而有效的冻干循环至关重要。众所周知，当使用相同的冻干方案进行处理时，一小组(例如1至37个)的小瓶将比全搁架小瓶(通常包含100至2000小瓶)更快地结冰并升华得更快。由于减弱的辐射效应以及小瓶间传热动力学，较大批量的小瓶干燥得更慢。较小批量的产品具有较大的辐射传热部件，并具有最小的小瓶间冷却效果，从而允许更多的能量转移到升华过程中，这减少了干燥时间并产生不同的最终产品结果。这使得用小批量小瓶的冻干方案开发的创建迄今为止非常困难并且不切合实际。开发方案的概念是在源冻干机(“SFD”)中使用小批量建立有意义的冷冻和初级干燥曲线，该小批量旨在模拟用于生产的较大批量(目标冻干机(“TFD”))的特征和状况。虽然尽可能地模拟TFD，然而可以监测和/或控制关键的工艺参数，并用于开发可传输的冻干方案。冷冻-需要适当的冷冻来改善升华过程并保护产品。实现冰晶的适当尺寸和一致性对创造优质产品至关重要。较大的冰晶以及小瓶内的一致性实现更高效的初级干燥。如果冰冻不当，某些产品也可能会出现不希望的pH改变、沉淀或相分离。冻干过程中的冷冻以几个不连续的步骤发生。该过程包括超级冷却液体、其中3-19％的水结晶的成核、在所有的水被冷冻之前冰晶体结构在最小冷冻浓缩物中的生长、以及最后最大冷冻浓缩物固化成低于玻璃化转变温度的温度。适当的晶体结构(通常包括高孔隙率)可以实现更高效的初级干燥，并有助于制造视觉上吸引人的糕体(cake)，并有助于减少重构时间。有时可以加入退火步骤，以促进赋形剂的结晶并在初次干燥之前使冰晶尺寸增大，该退火步骤包括在一段时间内将产品保持在高于最终冷冻温度的温度。成核-在典型的应用中，采用冷冻方案，以规定的速率降低搁板温度，并保持搁板温度一段时间，以确保产品冷冻且稳定。当以规划的速率冷却搁板时，成核以不希望的随机方式发生，导致整个批量的结晶不一致，这导致延长的初级干燥时间和不一致的产品结果。在冷冻过程期间，通过冷却搁板表面来从小瓶中移除能量。产品温度冷却到其冰点以下(超冷却)，直到其中一个小瓶中发生成核事件。成核事件是一种放热事件，它将产品和小瓶的温度提高到接近0℃。在紧密堆积的小瓶阵列中，成核小瓶通过添加释放热量和增加它们的温度来防止相邻小瓶成核。在相邻小瓶能够成核之前，成核小瓶必须完成冰结晶过程并降低温度。一旦产品中的可用水结晶并且放热反应能量降低，另一个相邻的小瓶可以成核。该过程导致小瓶以不同的温度和速率成核，这在小瓶中产生不同的冰结构。结果是初级干燥循环只能以具有最不利的冰晶结构的小瓶的速率升华，因此需要比必要的初级干燥循环更长的时间。当使用小批量产品时，小瓶会更快成核和冰冻，导致与大批量晶体差异很大的晶体，因此会产生不同的结果。为了在批量中产生更一致的晶体结构，可以应用受控或强制成核的方法，其中液体产物被超冷却到预定温度，然后产生促使成核过程的活化事件。通常，所有小瓶在相同时间、温度和速率下成核，导致整个批量中非常均匀的初始晶体结构。对于更一致的小瓶内晶体结构，可以在受控成核发生之后添加用于控制热流的方法。如果进行受控成核，则只有一部分可用水结晶，并且大部分晶体生长发生在成核后。控制成核后的热流对于产生更均匀的小瓶内晶体结构非常重要，从而实现缩短的初级干燥时间以及提高产品的一致性和品质。在冷冻过程期间，通过冷却搁板表面来从小瓶中移除能量。产品温度冷却到其冰点以下(超冷却)，直到其中一个小瓶中发生成核事件。成核事件是放热事件，其将产品和小瓶的温度升高到接近0℃。在紧密堆积的小瓶阵列中，成核小瓶通过添加释放热量和增加它们的温度来防止相邻小瓶成核。在相邻小瓶能够成核之前，成核小瓶必须完成冰结晶过程并降低温度。一旦产品中的可用水结晶并且放热反应能量降低，另一个相邻的小瓶可以成核。该过程导致小瓶以不同的温度和速率成核，这在小瓶中产生不同的冰结构。结果是初级干燥循环只能以具有最不利的冰晶结构的小瓶的速率升华，因此需要比必要的初级干燥循环更长的时间。当使用小批量产品时，小瓶会更快成核并冷冻，导致与大批量晶体差异很大的晶体，因此会产生不同的结果。干燥-产品冷冻后，腔室内压力降低，可以开始初级干燥。干燥可以进一步分为初级干燥和次级干燥步骤。初级干燥是一种升华过程，其中冷冻产品中的冰直接转化为蒸汽，蒸汽然后在冷的冷凝表面上冷凝，从而在搁板上的小瓶或托盘中留下浓缩产品基质。次级干燥是解吸过程；浓缩产品基质中的剩余水分降低到最适合产品长期稳定性的水平。冻干需要一个过程来有效地去除水分，而不会失去在冷冻步骤过程中产生的产物基质结构。优化干燥循环的关键是保持产品的温度稍低于临界温度，这是产品温度，在该产品温度以上产品熔化和/或基质崩塌。临本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种装置，用于在包含处于中心小瓶和外侧边缘小瓶中的小样本产品的开发冻干机中模拟较大批量目标冻干机中的处于中心小瓶和外侧边缘小瓶中的产品的冷冻和升华条件，所述装置包括：温度受控表面，紧邻或连接到所述开发冻干机中的外侧边缘小瓶，以通过改变所述温度受控表面的温度来模拟所述目标冻干机的中心小瓶和/或外侧边缘小瓶的状况。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.22 US 62/222,136;2016.01.15 US 62/279,564;1.一种装置，用于在包含处于中心小瓶和外侧边缘小瓶中的小样本产品的开发冻干机中模拟较大批量目标冻干机中的处于中心小瓶和外侧边缘小瓶中的产品的冷冻和升华条件，所述装置包括：温度受控表面，紧邻或连接到所述开发冻干机中的外侧边缘小瓶，以通过改变所述温度受控表面的温度来模拟所述目标冻干机的中心小瓶和/或外侧边缘小瓶的状况。2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述温度受控表面通过热导体连接到所述外侧边缘小瓶或紧邻所述外侧边缘小瓶。3.根据权利要求2所述的装置，其中，所述热导体由导热材料形成。4.根据权利要求3所述的装置，其中，所述热导体由铜、不锈钢、铝、陶瓷、糊剂、硼硅酸盐玻璃和/或导热橡胶形成。5.根据权利要求2所述的装置，这里，所述热导体是柔性膜，所述柔性膜能够膨胀和收缩以与所述边缘小瓶或中心小瓶紧密接触。6.根据权利要求5所述的装置，其中，所述柔性膜填充有温度受控的导热流体。7.根据权利要求3所述的装置，其中，所述热导体能够调节为提供与所述小瓶的充分接触。8.根据权利要求1所述的装置，其中，所述温度受控表面由循环流体、制冷剂的直接膨胀、帕尔帖装置或者强制空气或气体来控制。9.一种装置，用于在包含处于小瓶中的小样本产品的开发冻干机中模拟较大批量目标冻干机中的处于小瓶中的产品的冷冻和升华条件，所述装置包括：温度受控搁板；温度受控表面，能够调节以模拟不同的温度和传热条件；所述温度受控表面紧邻或连接至含有产品的至少一个小瓶；以及热通量传感器，测量和控制所述温度受控搁板与含有产品的至少一个小瓶之间的传热。10.根据权利要求9所述的装置，其中，热导体与所述温度受控表面以及含有产品的至少一个小瓶接触或紧邻。11.根据权利要求10所述的装置，其中，所述热通量传感器安装在所述小瓶与所述热导体之间的热路径中，用于测量和控制流到所述小瓶的热流。12.根据权利要求9所述的装置，其中，所述温度受控表面由循环流体、制冷剂的直接膨胀、帕尔帖装置或强制空气或气体控制。13.根据权利要求10所述的装置，其中，所述接触导体由铜、不锈钢、铝、陶瓷、糊剂、硼硅酸盐玻璃和/或导热橡胶形成。14.根据权利要求10所述的装置，其中，所述热导体能够调节为提供与所述小瓶的充分接触。15.根据权利要求10所述的装置，其中，所述热导体是柔性膜，所述柔性膜能够膨胀和收缩以与所述边缘小瓶或中心小瓶紧密接触。16.根据权利要求15所述的装置，其中，所述柔性膜填充有温度受控的导热流体。17.一种装置，用于在开发冻干机中的边缘小瓶和中心小瓶中的产物的冷冻和初级干燥过程中消除或最小化边缘小瓶相比于中心小瓶的不均匀性，所述开发冻干机包含小样本的小瓶用于模拟较大批量目标冻干机的冷冻或干燥条件，所述装置包括：温度受控表面，紧邻或接触所述边缘小瓶以控制所述小瓶的温度。18.根据权利要求17所述的装置，其中，所述温度受控表面的温度响应于所述边缘小瓶或所述中心小瓶中的产品温度的感测而被控制。19.根据权利要求17所述的装置，其中，所述温度受控表面是流体填充管并且通过直接冷却、再循环流体、珀耳帖装置(热电)、强制空气或气体来控制温度。20.根据权利要求17所述的装置，其中，所述温度受控表面是热仿真器。21.根据权利要求20所述的装置，其中，热导体定位在所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·N·汤普森，启明·王，理查德·马蒂诺，
申请(专利权)人：米尔洛克科技公司，
类型：发明
国别省市：美国,US