一种吗替麦考酚酯缓释胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种吗替麦考酚酯缓释胶囊及其制备方法。本发明专利技术所制得的吗替麦考酚酯缓释胶囊由丸芯和缓释衣膜组成，丸芯包括吗替麦考酚酯、去氧胆酸钠、微晶纤维素和羟丙甲基纤维素；缓释包衣包括十二烷基磺酸钠、滑石粉、聚乙烯醇、聚氧乙烯硬脂酸酯。所得的吗替麦考酚酯缓释胶囊在2小时释放度可有效地控制在30％以内，较大幅度地提高了药物的缓释效果。本发明专利技术制备方法中，缓释包衣材料不需要使用有机溶剂作溶媒，所需设备简单，使该方法具有经济、安全、环保等特点。

【技术实现步骤摘要】
一种吗替麦考酚酯缓释胶囊及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种吗替麦考酚酯缓释胶囊及其制备方法。
技术介绍
吗替麦考酚酯(MycophenolateMofetil，MMF)是一种用于预防肾脏移植急性排异反应的免疫抑制剂。随着对它的研究不断深入，已广泛用于系统性红斑狼疮、免疫性肾病、类风湿性关节炎等非移植性疾病的治疗。全球每年约有近七万人接受器官移植，其中绝大部分为肾移植。而中国每年也有5000多名患者接受肾脏移植，如何提高移植器官的长期生存率始终是医学界的一大难题。人体免疫系统具有识别“自我”和“非我”能力，通常只对外来抗原产生免疫应答，而对自身抗原出现免疫耐受，因此免疫系统对异体移植器官的排斥反应阻碍了器官移植的成功。虽然由大环内酯抗生素结构的免疫抑制剂、钙神经氨基酶抑制剂、肾上腺皮质激素组成的免疫抑制方案已经较为成熟，但每年仍有高达30％～50％的肾移植患者术后发生各类排斥反应，最终导致移植失败。此外，这些药物的不良反应也限制了其在临床上的应用。新型免疫抑制剂吗替麦考酚酯，是一种霉酚酸的2-乙基酯类衍生物，脱脂后形成具有免疫抑制活性的代谢产物霉酚酸(MPA)。MPA可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸(GMP)经典合成途径中的限速酶-次黄嘌呤核苷酸脱(IMPDH)，从而阻断鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA和RNA的合成。因此，MMF通过耗竭GMP选择性地阻断T和B淋巴细胞鸟骠呤核苷酸的经典合成，从而抑制T淋巴和B淋巴细胞增殖。吗替麦考酚酯具有作用机制独特、抗排斥作用强、药动学性质优越、安全性好、性价比高等特点，已成为器官移植术后新三联疗法中的重要组成部分。CN1919184A和CN101129380A均公开了一种吗替麦考酚酯分散片及其制备方法。目前的专利中，都提到了加入大量的崩解剂，达到使片剂快速崩解的效果，以保证其溶出度。大量崩解剂的使用，增加了制剂成本，同时也导致制剂易吸湿，对生产环境和包装材料有较高的要求，制剂后续的稳定性也不能很好的保证；并且分散片崩解后有大颗粒，难以通过2号筛，不符合药典对分散片的定义。目前技术中没有关于吗替麦考酚酯缓释胶囊的制备,因此，急需开发新的制剂以提高麦考酚酯的利用。
技术实现思路
基于现有技术的上述缺点，本专利技术人的目的旨在得到一种释药平稳、工艺简单的吗替麦考酚酯缓释制剂。本专利技术的丸芯中含有遇水膨胀的羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钠在吸水后会明显膨胀起到支撑作用，且吗替麦考酚酯与甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠等材料，意外的发现，在使用羧甲基纤维素钠用着支撑剂时与吗替麦考酚酯不发生反应，能很好的附着在上面，有了羧甲基纤维素钠的作用，丸芯在水性介质中成球状，将吗替麦考酚酯包裹之中，起到一定的缓释作用，避免了药物后期的突释现象，使药物后期平稳释放。同时丸芯的制备方法，采用挤出滚圆法。这种方法得到的丸芯，药物扩散纵深，均匀分散在丸芯中，能够进一步的改善药物的释放度，使药物平稳释放。根据药物的性质，对本产品的特定比例的辅料进行考察筛选。先后对淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖等多种药用辅料的不同配比进行制粒。专利技术人发现，使用微晶纤维素作为填充剂时最好，但是专利技术人发现在储存过程中发现，有关物质的含量较高，不符合药典的要求，进一步地，专利技术人从提高药物的稳定性出发，创造性的加入去氧胆酸钠，有关物质的含量较低，单杂含量在0.02％以下，总杂在0.1％以下。在缓释衣膜的选择上，专利技术人发现，选择合适分量的聚乙烯醇、滑石粉与十二烷基磺酸钠混合，所得制剂产品具有很好的稳定性，可长期储存，使用聚氧乙烯硬脂酸酯作为致孔剂，可进一步维持药物的平稳释放。通过以上技术，本专利技术生产出一种生产效率高、释药平稳、工艺简单、成本低、无有机溶剂残留问题的吗替麦考酚酯缓释胶囊。本专利技术提供一种包含吗替麦考酚酯的缓释胶囊。本专利技术所述的吗替麦考酚酯缓释胶囊的内容物为缓释微丸，其组成如下：本专利技术所述的吗替麦考酚酯缓释胶囊的内容物为缓释微丸，其组成如下：1)含药丸芯，由以下组分组成：优选为2)缓释衣膜，由以下组分组成：优选为其中包衣重量为丸芯的5～14％。优选地，包衣重量为丸芯的8-10％，最优选为9％。本专利技术同时还提供了上述缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：(1)将吗替麦考酚酯、微晶纤维素混合；(2)向所得混合物加入羧甲基纤维素钠的水溶液中；(3)制粒、滚圆、干燥，得含药丸芯；(4)将聚乙烯醇和聚氧乙烯硬脂酸酯溶解于水中，加入十二烷基磺酸钠和滑石粉，得缓释包衣液；(5)用包衣液对含药丸芯进行包衣，得到缓释微丸；(6)将缓释微丸装入空心胶囊壳中，即可得到吗替麦考酚酯缓释胶囊。本专利技术所制得的吗替麦考酚酯缓释胶囊的2小时释放度可有效地控制在30％以内，较大幅度地提高了药物的缓释效果。本专利技术所述的吗替麦考酚酯缓释胶囊制备方法中，缓释包衣材料不需要使用有机溶剂作溶媒，所需设备简单，使该方法具有经济、安全、环保等特点。具体实施方式以下通过实施例进一步说明本专利技术，但这些实施例不以任何方式限制本专利技术。1、探索不同含量的十二烷基磺酸钠对药物缓释效果的影响：含药丸芯组成：吗替麦考酚酯150g，微晶纤维素65g，去氧胆酸钠5g，羧甲基纤维素钠6g；缓释包衣组成：10g、20g、40g、60g、100g、120g五种不同用量的十二烷基磺酸钠，滑石粉15g，聚乙烯醇10g，聚氧乙烯硬脂酸酯5g，制备方法为：(1)将吗替麦考酚酯、微晶纤维素混合；(2)向所得混合物加入5％羧甲基纤维素钠的水溶液；(3)挤出、滚圆、干燥，得含药丸芯；(4)将聚乙烯醇和聚氧乙烯硬脂酸酯溶解于水中，加入十二烷基磺酸钠和滑石粉，得缓释包衣液；(5)用包衣液对含药丸芯进行包衣，得到缓释微丸；(6)将缓释微丸装入空心胶囊中，即可得到吗替麦考酚酯缓释胶囊。包衣重量为丸芯的9％。实验结果如下：表1.不同十二烷基磺酸钠用量对释放度的影响由上述数据可知，十二烷基磺酸钠对释放度有较大的影响，本专利技术优选的含量为20-100g，最优选为60g，在此范围内均能达到其缓释要求。2、探索缓释包衣增重对药物释放的影响：含药丸芯组成：吗替麦考酚酯150g，微晶纤维素65g，去氧胆酸钠5g，羧甲基纤维素钠6g；缓释包衣组成：十二烷基磺酸钠60g、滑石粉15g，聚乙烯醇10g，聚氧乙烯硬脂酸酯5g。包衣增重分别为丸芯的2％、4％、7％、9％、11％、14％、20％。制备方法同实施例1。实验结果如下表2.不同包衣增重对释放度的影响其中包衣重量为丸芯的4～14％。优选地，包衣重量为丸芯的7-11％，最优选为9％由上述数据可知，包衣增重在13-17％范围内均能达到其缓释要求，包衣增重9％时，释药最稳定。3、探索丸芯组成比例对药物释放的影响：实施例1含药丸芯组成：吗替麦考酚酯150g，微晶纤维素45g，去氧胆酸钠1.0g，羧甲基纤维素钠2.5g；缓释包衣组成：十二烷基磺酸钠60g、滑石粉15g，聚乙烯醇10g，聚氧乙烯硬脂酸酯6g。包衣增重为丸芯的9％。制备方法同实施例1。实施例2含药丸芯组成：吗替麦考酚酯150g，微晶纤维素85g，去氧胆酸钠10g，羧甲基纤维素钠10.5g；缓释包衣组成：十二烷基磺酸钠60g、滑石粉15g，聚乙烯醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吗替麦考酚酯缓释胶囊，由丸芯和缓释衣膜组成，其特征在于，丸芯的组分包括吗替麦考酚酯、去氧胆酸钠、微晶纤维素和羟丙甲基纤维素；缓释包衣的组分包括十二烷基磺酸钠、滑石粉、聚乙烯醇、聚氧乙烯硬脂酸酯。

【技术特征摘要】
1.一种吗替麦考酚酯缓释胶囊，由丸芯和缓释衣膜组成，其特征在于，丸芯的组分包括吗替麦考酚酯、去氧胆酸钠、微晶纤维素和羟丙甲基纤维素；缓释包衣的组分包括十二烷基磺酸钠、滑石粉、聚乙烯醇、聚氧乙烯硬脂酸酯。2.一种制备权利要求1所述的吗替麦考酚酯胶囊的方法，其特征在于，它包括如下步骤：(1)将吗替麦考酚酯、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素混合；(2)向所得混合物加入50％乙醇溶液适量；(3)制粒、滚圆、干燥，得含药丸芯；(4)将十二烷基磺酸钠、聚乙烯醇溶解于水中，加入聚氧乙烯硬脂酸酯和滑石粉，得缓释包衣液；(5)用包衣液对含药丸芯进行包衣，得到缓释微丸；(6)将缓释微丸装入空心胶囊壳中，即得吗替麦...

【专利技术属性】
技术研发人员：高正春，
申请(专利权)人：宁波蒙曼生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33