制备PARP抑制剂、结晶形式的方法及其用途技术

本发明专利技术涉及制备Parp1/2抑制剂，即(R)‑2‑氟‑10a‑甲基‑7，8，9，10，10a，11‑六氢‑5，6，7a，11‑四氮杂环庚并[def]环戊并[a]芴‑4(5H)‑酮(在下文中称为化合物A)的方法，化合物A或其水合物或溶剂化物的结晶形式(多晶型物)，尤其是化合物A倍半水合物的结晶形式C，制备所述结晶形式的方法及其用途。

Preparation and use of PARP inhibitors and crystallization forms

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备PARP抑制剂、结晶形式的方法及其用途
本专利技术涉及制备Parpl/2抑制剂，即(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚并[def]环戊并[a]芴-4(5H)-酮(在下文中称为化合物A)的方法，化合物A或其水合物或溶剂化物的结晶形式(多晶型物)，尤其是化合物A倍半水合物的结晶形式C，制备所述结晶形式的方法及其用途。
技术介绍
癌症的特点和驱动力之一是遗传不稳定性[HanahanDandWeinbergRA，Hallmarksofcancer：thenextgeneration.Cell，2011.144(5)：p.646-74.]。特别是在家族性癌症中，乳腺癌易感性BRCA1和BRCA2肿瘤抑制基因中的突变(同源重组(HR)中的关键因素)已与发展乳腺癌或卵巢癌的风险增加相关[LiXandHeyerWD，HomologousrecombinationinDNArepairandDNAdamagetolerance.CellRes，2008.18(1)：p.99-113.]。正是在该患者群体中多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂最近获得关注。PARP家族成员PARP1和PARP2在DNA复制、转录调控和DNA损伤修复中发挥着重要作用[RouleauM，PatelA，HendzelMJ，etal.，PARPinhibition：PARP1andbeyond.NatRevCancer，2010.10(4)：p.293-301.]。在2005年，两篇突破性的《自然》杂志(Nature)文章表明单独给予的PARP抑制剂可杀死癌细胞，所述癌细胞具有先前存在的DNA修复缺陷，特别是BRCA1/2基因的突变[BryantHE，SchultzN，ThomasHD，etal.，SpecifickillingofBRCA2-deficienttumourswithinhibitorsofpoly(ADP-ribose)polymerase.Nature，2005.434(7035)：p.913-7；FarmerH，McCabeN，LordCJ，etal.，TargetingtheDNArepairdefectinBRCAmutantcellsasatherapeuticstrategy.Nature，2005.434(7035)：p.917-21]。PARP抑制和突变的BRCA在临床前模型中综合起来是致命的，表明这是一种简洁的、具有靶向性且毒性最小的治疗患者的方式。近几年临床中对PARP抑制剂的测试以指数方式增长。这些临床试验以使用PARP抑制剂作为单一药物或与另一种DNA损伤剂的组合作为起始来治疗遗传性肿瘤，并且现已转而用于治疗多种不同类型的散发性肿瘤。当发现奥拉帕尼(olaparib)(AZD2281，KU0059436；AstraZeneca/KuDOS)在患有BRCA-缺陷性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的患者中具有活性时，再次对有关PARP抑制剂产生了最初的兴奋[FongPC，BossDS，YapTA，etal.，Inhibitionofpoly(ADP-ribose)polymeraseintumorsfromBRCAmutationcarriers.NEnglJMed，2009.361(2)：p.123-34.]。在这些特定患者中具有最小的不良事件(AE)并且BRCA携带者中AE的频率相比于非携带者没有增加。随后在卵巢癌和乳腺癌患者中的概念验证性(proof-of-concept)II期试验证实了该组BRCA突变的癌症患者中奥拉帕尼的响应以及低的副作用特征[AudehMW，CarmichaelJ，PensonRT，etal.，Oralpoly(ADP-ribose)polymeraseinhibitorolaparibinpatientswithBRCA1orBRCA2mutationsandrecurrentovariancancer：aproof-of-concepttrial.Lancet，2010.376(9737)：p.245-51；TuttA，RobsonM，GarberJE，etal.，Oralpoly(ADP-ribose)polymeraseinhibitorolaparibinpatientswithBRCA1orBRCA2mutationsandadvancedbreastcancer：aproof-of-concepttrial.Lancet，2010.376(9737)：p.235-44.]。令人感兴趣的是，携带BRCA1/2突变的卵巢癌患者对PARP抑制剂的响应与其对先前铂疗法的敏感性相关[FongPC，YapTA，BossDS，etal.，Poly(ADP)-ribosepolymeraseinhibition：frequentdurableresponsesinBRCAcarrierovariancancercorrelatingwithplatinum-freeinterval.JClinOncol，2010.28(15)：p.2512-9.]。与铂敏感性的类似相关也见于不具有BRCA突变的高度严重性卵巢癌患者中[GelmonKA，TischkowitzM，MackayH，etal.，Olaparibinpatientswithrecurrenthigh-gradeserousorpoorlydifferentiatedovariancarcinomaortriple-negativebreastcancer：aphase2，multicentre，open-label，non-randomisedstudy.LancetOncol，2011.12(9)：p.852-61.]。另一项II期临床研究已表明奥拉帕尼作为维持疗法在对铂敏感的患有复发的高度严重性卵巢癌患者中是有益的[LedermannJ，HarterP，GourleyC，etal.，Olaparibmaintenancetherapyinplatinum-sensitiverelapsedovariancancer.NEnglJMed，2012.366(15)：p.1382-92.]。基于这些数据，针对奥拉帕尼在乳腺癌和卵巢癌患者中的III期注册试验已经启动。在最近的II期研究中，当在一线治疗后进展的患有复发及转移性胃癌患者中与紫杉醇(paclitaxel)联合给予时，奥拉帕尼展示了良好的临床活性[BangY-J，ImS-A，LeeK-W，etal.，Olaparibpluspaclitaxelinpatientswithrecurrentormetastaticgastriccancer：Arandomized，double-blindphaseIIstudy.JClinOncol，2013.31(suppl；abstr4013).]。符合条件的患者通过其共济失调-毛细血管扩张症突变(ATM)状态进行分组(stratify)。与紫杉醇单一药物相比，紫杉醇/奥拉帕尼组合延长了患者的总体存活期(OS)，尤其是在ATM低的亚组中。ATM是一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物，其为(R)‑2‑氟‑10a‑甲基‑7，8，9，10，10a，11‑六氢‑5，6，7a，11‑四氮杂环庚并[def]环戊并[a]芴‑4(5H)‑酮游离碱的水合物/溶剂化物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.25 CN PCT/CN2015/0880031.一种式I的化合物，其为(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚并[def]环戊并[a]芴-4(5H)-酮游离碱的水合物/溶剂化物：其中n为约0.0至约2.0的数字；m为约0.0至约20.0的数字；且其中所述溶剂为异丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、THF、1，4-二噁烷、乙酸、乙腈、水或它们的组合。2.式II的化合物，其为(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚并[def]环戊并[a]芴-4(5H)-酮游离碱的水合物：其中n为约0.0至约2.0的数字。3.权利要求1至2中任一项的化合物，其中所述化合物呈结晶形式。4.权利要求2的化合物，其中n为约1.5，且所述化合物为式III的(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚并[def]环戊并[a]芴-4(5H)-酮的结晶倍半水合物：5.权利要求4的化合物，呈结晶形式C**，其为基本上如图1、2、3和/或4中所例示的单晶。6.权利要求2的化合物，呈结晶形式A，其特征在于粉末X射线衍射图包括具有独立选自以下的2θ角值的三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个衍射峰：6.3±0.2°、8.5±0.2°、8.6±0.2°、9.9±0.2°、10.4±0.2°、11.0±0.2°、11.1±0.2°、12.6±0.2°、12.8±0.2°、14.7±0.2°、18.0±0.2°、18.1±0.2°、20.1±0.2°、21.4±0.2°、22.2±0.2°、24.6±0.2°、25.7±0.2°和30.0±0.2°。7.权利要求1的化合物，呈结晶形式B，其特征在于粉末X射线衍射图包括具有独立选自以下的2θ角值的三个、四个、五个、六个、七个或更多个衍射峰：6.3±0.2°、8.7±0.2°、11.1±0.2°、12.6±0.2°、14.5±0.2°、14.8±0.2°、15.2±0.2°、18.0±0.2°、23.9±0.2°、25.3±0.2°和25.8±0.2°。8.权利要求2的化合物，呈结晶形式C，其特征在于粉末X射线衍射图包括具有独立选自以下的2θ角值的三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个衍射峰：5.3±0.2°、6.3±0.2°、6.5±0.2°、6.9±0.2°、8.7±0.2°、10.6±0.2°、11.1±0.2°、11.6±0.2°、12.6±0.2°、13.1±0.2°、13.7±0.2°、14.4±0.2°、14.8±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、16.2±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、18.7±0.2°、19.0±0.2°、19.4±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、21.0±0.2°、2±0.2°、21.5±0.2°、22.3±0.2°、22.7±0.2°、23.4±0.2°、23.8±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、25.7±0.2°、26.1±0.2°、26.4±0.2°、27.4±0.2°。9.权利要求2的化合物，呈结晶形式C*，其特征在于粉末X射线衍射图包括具有独立选自以下的2θ角值的三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个衍射峰：6.1±0.2°、6.3±0.2°、6.9±0.2°、8.5±0.2°、11.1±0.2°、11.6±0.2°、13.2±0.2°、14.5±0.2°、15.2±0.2°、16.3±0.2°、18.1±0.2°、20.3±0.2°、22.5±0.2°、24.8±0.2°、26.1±0.2°、26.6±0.2°和27.7±0.2°。10.权利要求8的化合物，其中所述结晶形式C为基本上纯的。11.权利要求1的化合物，呈结晶形式D，其特征在于粉末X射线衍射图包括具有独立选自以下的2θ角值的三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个衍射峰：5.7±0.2°、6.4±0.2°、6.8±0.2°、9.3±0.2°、9.8±0.2°、10.3±0.2°、11.5±0.2°、12.4±0.2°、12.9±0.2°、13.4±0.2，13.9±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、18.8±0.2°、18.9±0.2°、23.7±0.2°、25.0±0.2°、25.7±0.2°、25.9±0.2°和26.7±0.2°。12.权利要求1的化合物，呈结晶形式E，其特征在于粉末X射线衍射图包括具有独立选自以下的2θ角值的三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个衍射峰：6.2±0.2°、8.6±0.2°、9.5±0.2°、11.0±0.2°、11.5±0.2°、12.0±0.2°、12.5±0.2°、13.4±0.2°、13.8±0.2°、14.4±0.2°、14.7±0.2°、15.1±0.2°、15.3±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、17.9±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、22.9±0.2°、23.3±0.2°、24.2±0.2°、24.6±0.2°、25.1±0.2°、25.7±0.2°、26.3±0.2°、27.0±0.2°、27.4±0.2°和30.9±0.2°。13.权利要求1的化合物，呈结晶形式F，其特征在于粉末X射线衍射图包括具有独立选自以下的2θ角值的三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个衍射峰：5.2±0.2°、6.3±0.2°、7.7±0.2°、9.7±0.2°、10.4±0.2°、11.8±0.2°、13.7±0.2°、15.6±0.2°、17.5±0.2°、18.0±0.2°、19.5±0.2°、20.2±0.2°、21.7±0.2°、23.1±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°和27.3±0.2°。14.权利要求2的化合物，呈结晶形式G，其特征在于粉末X射线衍射图包括具有独立选自以下的2θ角值的三个、四个、五个或更多个衍射峰：6.3±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、10.3±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、17.5±0.2°和25.4±0.2°。15.权利要求1的化合物，呈结晶形式H，其特征在于粉末X射线衍射图包括具有独立选自以下的2θ角值的四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个衍射峰：9.5±0.2°、12.0±0.2°、13.5±0.2°、15.4±0.2°、17.0±0.2°、19.0±0.2°、23.0±0.2°、24.2±0.2°、27.0±0.2°、27.4±0.2°、31.0±0.2°、34.7±0.2°和34.8±0.2°。16.权利要求2的化合物，呈结晶形式I，其特征在于粉末X射线衍射图包括具有独立选自以下的2θ角值的四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个衍射峰：9.8±0.2°、10.0±0.2°、11.1±0.2°、11.7±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.9±0.2°、14.4±0.2°、17.1±0.2°、17.4±0.2°、17.6±0.2°、17.9±0.2°、18.4±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、20.8±0.2°、21.9±0.2°、23.7±0.2°、26.4±0.2°、26.9±0.2°和29.4±0.2°。17.权利要求2的化合物，呈结晶形式J，其特征在于粉末X射线衍射图包括具有独立选自以下的2θ角值的四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个衍射峰：6.4±0.2°、8.7±0.2°、9.9±0.2°、10.3±0.2°、11.7±0.2°、12.8±0.2°、13.9±0.2°、18.1±0.2°、19.3±0.2°、23.0±0.2°、23.8±0.2°和25.8±0.2°。18.权利要求1的化合物，呈结晶形式K，其特征在于粉末X射线衍射图包括具有独立选自以下的2θ角值的三个、四个、五个、六个、七个或更多个衍射峰：6.4±0.2°、10.8±0.2°、12.6±0.2°、12.8±0.2°、19.2±0.2°、25.2±0.2°、25.8±0.2°、32.4±0.2°和34.1±0.2°。19.权利要求2的化合物，呈结晶形式L，其特征在于粉末X射线衍射图包括具有独立选自以下的2θ角值的三个、四个或更多...

【专利技术属性】
技术研发人员：王鹤翔，周昌友，任博，匡先照，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：开曼群岛,KY