生物反应器系统及在该系统中进行生物反应和按比例缩放生物过程工作体积的方法技术方案

本申请涉及一种生物反应器系统以及在生物反应器系统中进行生物反应和按比例缩放生物过程工作体积的方法。生物反应器系统可包含：(a)两个或多于两个经流体耦合容器，其经配置以共同地进行生物反应；(b)一或多个流体路径，其将所述两个或多于两个容器彼此耦合，其中所述流体路径经配置以在所述两个或多于两个容器之间提供培养基流；(c)一或多个流体输送装置，其沿着所述一或多个流体路径中的至少一些流体路径；和(d)控制系统。所述控制系统可经配置以：(i)读取或接收表征所述容器中的一或多个中的所述培养基的一或多个参数值；和(ii)使用所述值来确定所述流体路径中的至少一个中的经调整流率，以在所述两个或多于两个容器中维持容器与容器间的所述培养基中的所述一或多个参数的大体上均一值。

Bioreactor system and the method of biological reaction in the system and scaling of the working volume of biological processes in proportion

The application relates to a bioreactor system and a method of biological reaction in a bioreactor system and the scaling of the working volume of a biological process in a proportional scale. The bioreactor system may include: (a) two or more than two fluid coupling containers configured for biological reaction in common; (b) one or more fluid path, the two or more than two containers are coupled to each other, wherein the fluid path is configured to the two or more than two containers provide medium flow; (c) one or more fluid conveying device, which at least some of the fluid along the path of one or more fluid in the path; and (d) control system. The control system can be configured to: (I) one or more parameters of one or more read or accept characterization in the container of the value of the culture medium; and (II) to determine at least one of the fluid in the path of the rectification rate using the value to in the two or more generally medium to the one or more parameters to maintain the container and container between the two containers in uniform value.

【技术实现步骤摘要】
生物反应器系统及在该系统中进行生物反应和按比例缩放生物过程工作体积的方法
本申请涉及一种生物反应器，且更明确地说，涉及一种生物反应器系统以及在生物反应器系统中进行生物反应和按比例缩放生物过程工作体积的方法。
技术介绍
生物反应器的规模扩大或在维持滴定度(最终产物产量)的同时增大生物反应器大小(体积)的系统性尝试是从现代生物反应器投入使用以来一直的研究课题。典型生物过程的发展遵循以下标准路径：实验室规模，其中实施基本筛选和基础层面(例如，培养基)优化；规模扩大的中间试验性工厂规模，其中使用大体上较大的生物反应器且实施进一步优化；和最终工厂或生产规模，其中利用更大的体积来经济地制造最终产物。由于细胞扩增(细胞数目增多)，因此在生产中规模扩大过程通常是必要的，且细胞会陆续被移动到越来越大的生物反应器。图1中展示生物过程制造中的现代(2014)一次性“种子培养链(train)”或过程培养链(一次性生物反应器的优良扩展性(SuperiorScalabilityofSingle-UseBioreactors)，达维·德·王尔德(DavyDeWilde)、托马斯·德雷尔(ThomasDreher)、克里斯蒂安·扎霍诺(ChristianZahnow)、乌特·胡泽曼(UteHusemann)、格哈德·格瑞勒(GerhardGreller)、索斯藤·亚当斯(ThorstenAdams)和克里斯特尔·费格(ChristelFenge)，2014年9月23日，生物过程国际杂志(BioProcessInternationalMagazine))。从1mL小瓶到1000L搅拌罐生物反应器(STR)的范围在体积上增大了106倍，且远远超出单个容器中的物理参数的线性或常数范围。在一次性生物反应器(就其本身性质来说，其体积远小于其不锈钢对应物(<2000L对比<50,000L+))方面，仍然存在对明确且一致的规模扩大路径的期望，如由致力于此课题的所发表论文(例如，对大型生物反应器中CHO细胞培养过程的规模扩大分析(Scale-upAnalysisforaCHOCellCultureProcessinLarge-ScaleBioreactors)，邢(Xing)等人，生物技术与生物工程(BiotechnologyandBioengineering)期刊，第103(4)卷，第722页，2009年7月4日)和学生毕业论文(一次性生物反应器规模扩大方法的比较研究(ComparativeStudiesonScale-UpMethodsofSingle-UseBioreactors)，艾米丽·斯托克(EmilyStoker)，犹他州立大学，2011年博士论文)的持续增加数目所证明；两个参考文献以其全文引用的方式并入本文中。此文献强调以下事实：基本物理规律不允许生物过程参数的缩放简单或直接。因此，研究人员积极主动地对如何有效地扩大生物过程进行严格的审查和关注。事实上，这些问题甚至促使所述领域的研究人员和工作人员通过规模缩小来看待规模扩大(奥斯特修斯(Oosterhuis)，N.M.G.，“生物反应器的规模扩大(Scale-upofBioreactors)”，博士论文，代尔夫特理工大学，代尔夫特市(1984)，以其全文引用的方式并入本文中)。
技术实现思路
本专利技术的一方面涉及一种生物反应器系统，所述生物反应器系统可由以下特征表征：(a)两个或多于两个经流体耦合容器，其经配置以共同地进行生物反应；(b)一或多个流体路径，其将所述两个或多于两个容器彼此耦合，其中所述流体路径经配置以在所述生物反应期间在所述两个或多于两个容器之间提供培养基流；(c)一或多个流体输送装置，其沿着所述一或多个流体路径中的至少一些流体路径；和(d)控制系统。在各种实施例中，所述控制系统经配置以：(i)在所述生物反应期间读取或接收表征所述容器中的一或多个中的所述培养基的一或多个参数值；(ii)使用所述值来确定所述流体路径中的至少一个中的经调整流率，以在所述两个或多于两个容器中维持容器与容器间的所述培养基中的所述一或多个参数的大体上均一值；和(iii)控制所述流体输送装置中的至少一个以调整在(ii)中所确定的所述流率。在某些实施例中，所述流体路径中的每一者经配置以准许所述培养基在所述容器中的两个之间双向流动。在某些实施例中，所述两个或多于两个容器布置成闭合环路。在某些实施例中，所述两个或多于两个容器和所述一或多个流体路径提供呈星状配置的生物反应器系统。本专利技术的一相关方面涉及一种生物反应器系统，所述生物反应器系统可由以下特征表征：(a)两个或多于两个经流体耦合容器，其经配置以共同地进行生物反应；(b)一或多个流体路径，其将所述两个或多于两个容器彼此耦合，其中流体路径经配置以在所述生物反应期间在所述两个或多于两个容器之间提供培养基流；(c)一或多个流体输送装置，其沿着所述一或多个流体路径中的至少一些流体路径；和(d)控制系统。在许多实施方案中，所述控制系统经配置以：(i)在所述生物反应期间读取或接收表征所述容器中的一或多个中的所述培养基的一或多个参数值；和(ii)控制所述一或多个流体输送装置以经由所述一或多个流体路径在所述两个或多于两个容器之间输送所述培养基，使得交换所述两个或多于两个容器中的所述培养基所需的时间最多为所述容器中的细胞在所述两个或多于两个容器中的条件下倍增所需的时间的约十分之一。在某些实施例中，所述流体路径中的每一者经配置以准许培养基在所述容器中的两个之间双向流动。在某些实施例中，所述两个或多于两个容器布置成闭合环路。在以上方面的一些实施方案中，所述一或多个参数包含选自由以下各项组成的群组的参数：所述培养基的pH、温度、细胞代谢物浓度和溶解氧浓度。以上方面的所述生物反应器系统可包含至少再一个经流体耦合容器，使得总共为三个或多于三个经流体耦合容器，其经配置以共同地进行所述生物反应。在一些实施方案中，所述生物反应器系统包含五个或多于五个经流体耦合容器，包含所述两个或多于两个容器在内。在所揭示实施例中的任一者中，每一容器可具有不大于约500升、或不大于约100升、或者不大于约50升的工作体积。在所揭示实施例中的任一者中，所述两个或多于两个容器的总工作体积与所述两个或多于两个容器中的最大容器的工作体积的比率为至少约3。在一些实施方案中，所述两个或多于两个容器包含聚合物容器壁。在一些实施方案中，所述两个或多于两个容器中的一者是主容器，且其它容器是附随容器。在此些实施方案中，所述主容器可包含经配置以搅动所述培养基的混合系统。所述混合系统可包含例如叶轮、轨道摇床、波浪形摇杆和柱塞的装置。在一些设计中，所述附随容器中的一或多个不包含混合系统。在一些实施例中，所述主容器包含用于所述培养基中的所述pH、温度、细胞代谢物浓度和溶解氧的一或多个传感器。在一些实施例中，所述主容器具有比所述附随容器中的任一者大的工作体积。在所述生物反应器系统的一些设计中，所述两个或多于两个容器提供于一或多个秤和/或荷重元上以在所述生物反应期间监测所述两个或多于两个容器的质量。在此类设计中，所述控制系统可进一步经配置以：读取或接收所述一或多个秤和/或荷重元的至少一个输出作为所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物反应器系统，其包括：(a)两个或多于两个经流体耦合容器，其经配置以共同地进行生物反应；(b)一或多个流体路径，其将所述两个或多于两个容器彼此耦合，其中所述一或多个流体路径经配置以在所述生物反应期间在所述两个或多于两个容器之间提供培养基流；(c)一或多个流体输送装置，其沿着所述一或多个流体路径中的至少一些流体路径；和(d)控制系统，其经配置以：(i)读取或接收表征在所述生物反应期间所述容器中的一或多个中的所述培养基的一或多个参数值；(ii)使用所述值来确定所述流体路径中的至少一个中的经调整流率，以在所述两个或多于两个容器中维持容器与容器间的所述培养基中的所述一或多个参数的大体上均一值；和(iii)控制所述流体输送装置中的至少一个以调整在(ii)中所确定的所述流率，其中所述流体路径中的每一个经配置以准许所述培养基在所述容器中的两个之间双向流动，和/或所述两个或多于两个容器布置成闭合环路。

【技术特征摘要】
2016.08.30 US 62/381,283;2017.02.08 US 15/427,6131.一种生物反应器系统，其包括：(a)两个或多于两个经流体耦合容器，其经配置以共同地进行生物反应；(b)一或多个流体路径，其将所述两个或多于两个容器彼此耦合，其中所述一或多个流体路径经配置以在所述生物反应期间在所述两个或多于两个容器之间提供培养基流；(c)一或多个流体输送装置，其沿着所述一或多个流体路径中的至少一些流体路径；和(d)控制系统，其经配置以：(i)读取或接收表征在所述生物反应期间所述容器中的一或多个中的所述培养基的一或多个参数值；(ii)使用所述值来确定所述流体路径中的至少一个中的经调整流率，以在所述两个或多于两个容器中维持容器与容器间的所述培养基中的所述一或多个参数的大体上均一值；和(iii)控制所述流体输送装置中的至少一个以调整在(ii)中所确定的所述流率，其中所述流体路径中的每一个经配置以准许所述培养基在所述容器中的两个之间双向流动，和/或所述两个或多于两个容器布置成闭合环路。2.根据权利要求1所述的生物反应器系统，其进一步包括至少再一个经流体耦合容器，使得总共为三个或多于三个经流体耦合容器，其经配置以共同地进行所述生物反应。3.根据权利要求1或2所述的生物反应器系统，其中所述一或多个参数包括选自由以下各项组成的群组的参数：所述培养基的pH、温度、细胞代谢物浓度和溶解氧浓度。4.根据权利要求1或2所述的生物反应器系统，其中每一容器具有不大于约100升的工作体积。5.根据权利要求1所述的生物反应器系统，其中所述两个或多于两个容器的总工作体积与所述两个或多于两个容器中的最大容器的工作体积的比率为至少约3。6.根据权利要求1所述的生物反应器系统，其中所述两个或多于两个容器包括聚合物容器壁。7.根据权利要求1所述的生物反应器系统，其包括五个或多于五个经流体耦合容器，包含所述两个或多于两个容器在内。8.根据权利要求1、2和5到7中任一权利要求所述的生物反应器系统，其中所述两个或多于两个容器中的一个是主容器，且所述两个或多于两个容器中的其它容器是附随容器，其中所述主容器包括经配置以搅动所述培养基的混合系统。9.根据权利要求8所述的生物反应器系统，其中所述主容器包括用于所述培养基中的所述pH、温度、细胞代谢物浓度和溶解氧的一或多个传感器。10.根据权利要求8所述的生物反应器系统，其中所述主容器具有比所述附随容器中的任一个大的工作体积。11.根据权利要求1、2和5到7中任一权利要求所述的生物反应器系统，其中所述两个或多于两个容器和所述一或多个流体路径提供呈星状配置的所述生物反应器系统。12.根据权利要求1、2和5到7中任一权利要求所述的生物反应器系统，其中所述两个或多于两个容器和所述一或多个流体路径提供呈闭合环路配置的所述生物反应器系统。13.根据权利要求1、2和5到7中任一权利要求所述的生物反应器系统，其中所述两个或多于两个容器提供于一或多个秤和/或荷重元上以在所述生物反应期间监测所述两个或多于两个容器的质量。14.根据权利要求13所述的生物反应器系统，其中所述控制系统进一步经配置以：读取或接收所述一或多个秤和/或荷重元的至少一个输出作为所述一或多个参数值中的至少一个；和基于所述秤和/或荷重元的所述输出，控制所述流体输送装置中的一或多个以在所述两个或多于两个容器之间输送所述培养基，使得所述两个或多于两个容器中的所述培养基的体积受到控制。15.根据权利要求1、2和5到7中任一权利要求所述的生物反应器系统，其中所述流体路径接近所述两个或多于两个容器的底部而附接。16.根据权利要求1、2和5到7中任一权利要求所述的生物反应器系统，其中所述控制系统进一步经配置以调整所述两个或多于两个容器中的条件，以确保所述两个或多于两个容器中的所述培养基的平均pH在容器与容器间的变化不超过约0.1。17.根据权利要求16所述的生物反应器系统，其中所述两个或多于两个容器和所述控制系统经配置以使得所述容器中的任一个内的所述培养基的所述pH具有最多约0.1pH单位的变化。18.根据权利要求1、2和5到7中任一权利要求所述的生物反应器系统，其中所述控制系统进一步经配置以调整所述两个或多于两个容器中的条件，以确保在所述生物反应期间所述两个或多于两个容器中的细胞所经历的剪切力在容器间大体上相等。19.根据权利要求1、2和5到7中任一权利要求所述的生物反应器系统，其中所述控制系统进一步经配置以调整所述两个或多于两个容器中的条件，以确保在所述生物反应期间所述两个或多于两个容器中的培养基气体输送速率在容器间大体上相等。20.根据权利要求1、2和5到7中任一权利要求所述的生物反应器系统，其中所述控制系统包括经配置以控制主容器的单个控制环路，其中所述两个或多于两个容器中的一个是所述主容器，且所述两个或多于两个容器中的其它容器是附随容器，其中所述主容器包括经配置以搅动所述培养基的混合系统。21.根据权利要求1、2和5到7中任一权利要求所述的生物反应器系统，其中所述两个或多于两个经流体耦合容器中的至少一个包括流体入口和流体出口，且其中所述生物反应器系统经配置以通过所述流体入口将所述培养基引入到所述至少一个容器、在将生物细胞保留在所述容器中的同时交换所述容器中的所述培养基和使所述培养基流出所述流体出口，借此使所述至少一个容器以灌注模式操作。22.根据权利要求21所述的生物反应器系统，其中所述流体出口包括过滤器，所述过滤器经配置以防止所述至少一个容器中的所述生物细胞离开所述至少一个容器和所述流体出口。23.根据权利要求21所述的生物反应器系统，其中所述两个或多于两个容器中的一个是主容器，所述主...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·帕尔杜斯，M·D·塞尔科尔，
申请(专利权)人：法兰丝解决方案公司，
类型：发明
国别省市：美国,US