CREG蛋白用于预防或治疗体重超重、肥胖及其相关疾病的医药用途制造技术

本发明专利技术涉及E1A激活基因阻遏子(CREG)蛋白的用途，具体涉及CREG蛋白或其活性片段在制备用于预防和/或治疗超重、肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症及其相关疾病的药物中的用途。本发明专利技术还涉及表达CREG蛋白或其活性片段的重组载体或重组细胞在制备用于预防和/或治疗超重、肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症及其相关疾病中的用途。

CREG protein is used to prevent or treat the medical use of overweight, obesity, and related diseases

The invention relates to the use of E1A activated gene repressor (CREG) protein, and specifically relates to the use of CREG protein or its active fragment in preparing drugs for preventing and / or treating overweight, obesity, insulin resistance, hyperlipidemia and other related diseases. The invention also relates to the use of recombinant vectors expressing CREG protein or its active fragments, and recombinant cells in the preparation for preventing and / or treating overweight, obesity, insulin resistance, hyperlipidemia and other related diseases.

【技术实现步骤摘要】
CREG蛋白用于预防或治疗体重超重、肥胖及其相关疾病的医药用途
本专利技术涉及E1A激活基因阻遏子(CellularRepressorofE1A-stimulatedGenes,CREG)的医药用途，具体涉及CREG蛋白或其活性片段用于制备预防或治疗体重超重、肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症及其相关疾病的药物的用途。
技术介绍
超重和肥胖是一种以脂肪堆积过多或分布异常为特征的慢性代谢性疾病。根据体重指数(bodyweightindex,BMI＝体重/身高2)，世界卫生组织将BMI≥25Kg/m2定义为超重，将BMI≥30Kg/m2定义为肥胖，国内标准为：BMI≥24Kg/m2定义为超重，BMI≥28Kg/m2定义为肥胖，体重超重如不能及时得到控制，可发展为肥胖。超重和肥胖既是一个独立的疾病，又可以伴发或继发多种肥胖相关疾病，包括代谢综合征，糖尿病前期，2型糖尿病，血脂异常，高血压，非酒精性脂肪性肝病，多囊卵巢综合征，睡眠呼吸暂停，骨关节炎，胃食管返流病等，被WHO列为导致疾病负担的十大危险因素之一。在中国，肥胖人群呈持续增长趋势。根据2002年卫生部发布的《中国居民营养与卫生状况调查》显示，我国成人超重率高达22.8％(2亿)，肥胖率7.1％(六千万)，较1980年翻了一倍。预计到2020年，我国肥胖率将接近10％。因此，预防和控制肥胖刻不容缓。超重和肥胖发生率的持续增长一方面归因于人们生活方式的改变，另一方面也反映出肥胖治疗手段的缺乏。药物治疗是控制慢性代谢性疾病的利器。目前对于糖尿病及高脂血症等慢性代谢性疾病，均已开发出多种安全有效的药物供临床医生选择。而对于超重和肥胖患者，目前经美国食品药品管理局(FDA)批准的药物仅有5种，其中除奥利司他外，其余4种均在近3年才被批准，其长期的疗效及副作用尚不明确。在中国，仅有奥利司他一种药物被批准用于肥胖的治疗。奥利司他是一种脂肪酶抑制剂，它能阻止甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酯酰甘油，使其不被吸收，从而减少热量摄入，控制体重。但它的减重作用不强(1-4年内，药物治疗患者较安慰剂组体重减少2.5-3.2kg)，且会导致一些不良反应如胃肠胀气、油性斑点和便紧急感。总之，目前缺乏理想的安全有效的针对超重和肥胖的治疗药物。肥胖的发生机制非常复杂，受遗传、环境等多种因素影响。研究发现，脂肪组织中脂肪细胞功能障碍、免疫细胞浸润、脂肪组织慢性低水平炎症反应是肥胖发生的主要病理改变。其中，脂肪细胞功能障碍是肥胖发生的始动因素，但调控脂肪细胞稳态平衡的关键因子仍未阐明。CREG是一个在成熟组织和细胞中广泛表达的小分子糖蛋白。CREG蛋白主要定位于细胞核周的高尔基体和溶酶体中，参与溶酶体酶的转运和细胞外因子的内吞(SchahsP,ExpCellRes,2008,314(16):3036-3047；Kowalewski-NimmerfallE,BiochimBiophysActa,2014,1843(12):2900-2912)。并且，已有大量研究表明CREG蛋白参与高血压、血管重塑、动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤、心肌梗死等多种心血管系统疾病的发生与进展，是维持心血管稳态及胚胎发育的重要因子。但是，CREG蛋白对肥胖及其相关疾病的作用及其机制尚不清楚。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人通过大量实验发现，肥胖小鼠脂肪组织中CREG的表达显著降低。向发生肥胖的小鼠外源性补充CREG蛋白，能明显降低小鼠体重、减轻脂肪组织重量、减轻肝脏组织脂肪变性、降低血脂水平、改善脂肪因子分泌、改善胰岛素抵抗。以上结果表明，外源性补充CREG蛋白可用于预防或治疗体重超重、肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症及其相关疾病。本专利技术基于以上发现而完成。本专利技术第一方面涉及CREG蛋白或其活性片段在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗肥胖。本专利技术还涉及编码CREG蛋白或其活性片段的核酸分子、表达CREG蛋白或其活性片段的重组载体或重组细胞在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗体重超重、肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症及其相关疾病。在本专利技术的实施方案中，所述重组载体含有编码CREG蛋白或其活性片段的核酸分子。本专利技术还涉及检测CREG蛋白或其活性片段表达水平的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于超重、肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症的预测和/或治疗效果、预后的评估。本专利技术还涉及CREG蛋白或其活性片段用于筛选预防和/或治疗超重、肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症的药物的用途。在本专利技术的实施方案中，CREG蛋白或其活性片段可以作为靶蛋白用于筛选预防和/或治疗超重、肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症及其相关疾病的药物；例如促进CREG蛋白或其活性片段表达上调的试剂可以作为预防和/或治疗超重、肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症及其相关疾病的药物。本专利技术还涉及组合物，其含有CREG蛋白或其活性片段、编码CREG蛋白或其活性片段的核酸分子、表达CREG蛋白或其活性片段的重组载体或重组细胞，以及任选的药学上可接受的载体或赋形剂，所述组合物用于预防和/或治疗超重、肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症及其相关疾病。本专利技术还涉及试剂盒，其含有检测CREG蛋白或其活性片段表达水平的试剂，所述试剂盒用于超重、肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症及其相关疾病的预测和/或治疗效果、预后的评估。在本专利技术中，所述CREG蛋白为重组CREG蛋白，来源于哺乳动物，特别是来源于人。在本专利技术的优选实施方案中，所述CREG蛋白的GenBank号为NP_003842.1。在本专利技术的优选实施方案中，所述CREG基因的GenBank号为NM_003851.2。在本专利技术中，所述CREG蛋白的活性片段是指具有CREG蛋白功能的片段，其可以为CREG蛋白的一部分，也可以为CREG蛋白的氨基酸序列经过缺失、添加或替换后得到的片段；制备或得到CREG蛋白活性片段的方法为本领域所公知，例如该活性片段为包含CREG蛋白与配体或受体结合的部分的片段，或者经过氨基酸的缺失、添加或替换后仍保留CREG蛋白功能的片段。本领域技术人员公知，CREG蛋白上有一些关键的氨基酸和活性密切相关，突变后会影响蛋白的活性，例如，CREG蛋白第136及137位赖氨酸突变为丙氨酸，或者CREG蛋白第141-144位氨基酸缺失突变后，都会影响蛋白的活性和功能(SacherM,PNAS,2005；102(51):18326-18331)。本领域技术人员可以根据需要避开上述这些可能影响活性的位点，对其它位点进行缺失、添加或替换等改造，使得改造后的CREG蛋白仍具有CREG蛋白的活性或功能。在本专利技术中，所述超重及肥胖具有本领域公知的含义，伴或不伴有肥胖相关疾病。在本专利技术中，所述超重或肥胖相关疾病具有本领域公知的含义，是指伴随或继发于超重或肥胖的一系列疾病，包括代谢综合征，糖尿病前期，2型糖尿病，血脂异常。在本专利技术中，所述预防和/或治疗超重或肥胖，是指抑制或减缓超重或肥胖的发生、抑制或减缓超重或肥胖相关疾病的发生。在本专利技术中，所述通过检测CREG蛋白或其活性片段表达水平用于预测和/或评估是指当血液、组织或细胞中的CREG蛋白或其活性片段表达水平低于参考值时，即可以预测超重或肥胖发生，或者评估其治疗效果或预后。在本专利技术中，所述哺乳动物例如可以为大鼠本文档来自技高网...

【技术保护点】
CREG蛋白或其活性片段在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗超重、肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症及其相关疾病。

【技术特征摘要】
1.CREG蛋白或其活性片段在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗超重、肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症及其相关疾病。2.编码CREG蛋白或其活性片段的核酸分子、表达CREG蛋白或其活性片段的重组载体或重组细胞在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗超重、肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症及其相关疾病。3.检测CREG蛋白或其活性片段表达水平的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于超重、肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症的预测和/或治疗效果、预后的评估。4.CR...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩雅玲，田孝祥，闫承慧，张权宇，张效林，刘丹，
申请(专利权)人：中国人民解放军沈阳军区总医院，
类型：发明
国别省市：辽宁,21