鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种鲁索替尼中间体(3R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑环戊烷基丙腈的制备方法，它按以下步骤依序进行：(1)3‑氧代‑3‑环戊基丙腈(II)的合成；(2)(S)‑3‑环戊基‑3‑羟基丙腈(III)的合成；(3)(3R)‑3‑(4‑硝基‑1H‑吡唑‑1‑基)‑环戊烷基丙腈(IV)的合成；(4)(3R)‑3‑(4‑氨基‑1H‑吡唑‑1‑基)‑环戊烷基丙腈(V)的合成；(5)(3R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑环戊烷基丙腈(VI)的合成，本发明专利技术的优点在于：本发明专利技术立体选择性好，成本低；本发明专利技术反应条件温和，无需高温高压，超低温等苛刻的反应。

Rousseau imatinib intermediate (3R) 3 (4 bromide 1H pyrazole 1 base) method for preparing cyclopentane based propanenitrile

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【技术实现步骤摘要】
鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法
本专利技术涉及一种鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法。
技术介绍
鲁索替尼(Ruxolitinib)是蛋白激酶JAK1和JAK2的小分子抑制剂，于2011年FDA批准首个治疗骨髓纤维化药物，2014年新增适应症，用于治疗真性红细胞增多症患者。2015年全球的市场销售额为10.1亿美元，2016年全球的市场销售额为14.34亿美元，因此，鲁索替尼可以说是一个重磅炸弹药物，研究该药具有重要意义。目前，有关鲁索替尼原料药的合成已有文献报道。主要有以下几种方案：1.专利WO2010083283通过Suzuki反应，将SM1和SM2对接，得到中间体A、再碱性条件下NH对烯基腈进行共轭加成得到中间体B，中间体B通过手性柱色谱分离得到中间体C，然后脱除SEM保护基，得到鲁索替尼。该路线的不足之处是：通过手性柱色谱分离，成本太高，不适合工业化生产。2.专利WO2010083283也同时报道了上述中间体B，通过拆分的手段分离，使用的拆分剂为D-(+)-二苯甲酰酒石酸。专利本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种鲁索替尼中间体(3R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑环戊烷基丙腈的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：(1)3‑氧代‑3‑环戊基丙腈(II)的合成：环戊基甲酸甲酯在强碱条件下与CH3CN反应制得3‑氧代‑3‑环戊基丙腈(II)；(2)(S)‑3‑环戊基‑3‑羟基丙腈(III)的合成：用手性硼烷试剂R‑CBS将步骤(1)合成所得的3‑氧代‑3‑环戊基丙腈还原成(S)‑3‑环戊基‑3‑羟基丙腈(III)；(3)(3R)‑3‑(4‑硝基‑1H‑吡唑‑1‑基)‑环戊烷基丙腈(IV)的合成：将步骤(2)所得的(S)‑3‑环戊基‑3‑羟基丙腈(III)与4‑硝基吡唑通过Mitsunobu反应...

【技术特征摘要】
1.一种鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：(1)3-氧代-3-环戊基丙腈(II)的合成：环戊基甲酸甲酯在强碱条件下与CH3CN反应制得3-氧代-3-环戊基丙腈(II)；(2)(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)的合成：用手性硼烷试剂R-CBS将步骤(1)合成所得的3-氧代-3-环戊基丙腈还原成(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)；(3)(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)的合成：将步骤(2)所得的(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)与4-硝基吡唑通过Mitsunobu反应得到(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)；(4)(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(V)的合成：将步骤(3)所得的(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)还原成(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈；(5)(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(VI)的合成：将步骤(4)所得的(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈通过重氮化反应以及Sandmeyer反应得到(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈。2.根据权利要求1所述的鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作方法为：将强碱试剂溶于有机溶剂A中，之后加热升温到60-85℃，在此条件下缓慢滴加环戊基甲酸甲酯的无水乙腈溶液，并控制体系温度维持在60-85℃，反应10-25h，然后冷却至室温，加入乙酸乙酯和HCl溶液，控制体系pH＝1-6，萃取分液，水层再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，干燥旋蒸得到黄色油状物；其中所述强碱试剂与环戊基甲酸甲酯(I)的摩尔比为2.0-1.05:1。3.根据权利要求2所述的鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，其特征在于：所述强碱试剂为氢化钠、氢化锂、丁基锂、叔丁醇钠、叔丁醇镁中的一种。4.根据权利要求1所述的鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，其特征在于：步骤(2)的具体操作方法为：在氮气保护下，在三口瓶中加入有机溶剂B、手性硼烷试剂R-CBS以及硼烷二甲硫醚，控制温度维持在0℃，在此温度下缓慢滴加步骤(1)所得的3-氧代-3-环戊基丙腈(II)的无水THF溶液，滴加完毕后温度升到室温，在室温条件下搅拌6-20h，然后再冷却到0℃，慢慢加入甲醇，搅拌30-40min后，加入甲苯，之后用酸化试剂的水溶液进行后处理，接着有机层干燥，浓缩得到黄色油状物；其中所述手性硼烷试剂R-CBS、硼烷二甲硫醚以及3-氧代-3-环戊基丙腈(II)之间摩尔比为1:10-30:10-30。5...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱炳林，钟宝香，陈华栋，李金林，黄志征，
申请(专利权)人：厦门海乐景生化有限公司，
类型：发明
国别省市：福建,35