用于控制生物膜的装置和方法制造方法及图纸

本发明专利技术提供了用于控制生物膜的氮杂环化合物、组合物和方法，即，分裂生物膜、阻止生物膜的形成、加强生物膜或修改生物膜。本发明专利技术还提供了本发明专利技术所使用的设备和筛选用于生物膜控制的试验化合物的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于控制生物膜的化合物、组合物和方法，即，分裂生物膜、阻止生物膜的形成、加强生物膜或修改生物膜。本专利技术还提供了本专利技术所使用的设备和筛选用于生物膜控制的试验化合物的方法。
技术介绍
生物膜是微生物的粘性群落，所述微生物如生长在各种表面上的细菌、原始细菌、真菌、霉菌、藻类或原生动物或其混合物(参见Nature，第408卷，第284-286页，2000年11月16日)。当微生物将自己安置在宿主表面并激活参与产生包括多糖的基质的基因时，就会形成生物膜。该基质可为生物膜细菌提供保护，使其免受生物杀灭剂的侵害。被称作密度感应信号的分子帮助引发和协调形成生物膜的部分过程。细菌不断地分泌低含量的信号，并通过其表面或内部的受体感应这些信号。当细菌足够多使得该些信号的浓度达到临界阈值时，该受体会引发行为变化。一旦该现象发生，细菌就会作出反应，采取共同行为如形成生物膜，和在细菌为病原菌时使用毒性因子如毒素。细菌除了与其同类成员通信外，还进行类间通信，因此生物膜可包含不止一种细菌。生物膜常常是不受欢迎的。例如，生物膜可通过覆盖设备如冷却系统或水产业设备而造成损害。生物膜还有害于健康。例如，许多在医院获得的传染病与生物膜有关，其可污染植入体和导管。牙线是生物膜形成的主要候选场所。生物膜还可导致从囊肿性纤维化病人的肺部传染病到龉齿病等多种疾病。然而，生物膜也可以是有益的。例如，生物膜可用于用作生产药品的生物反应器中，生物膜还是污水和其它水处理系统的组分。一种阻止或分解生物膜的方法是干扰密度感应信号。已研制出一些化学物质，这些物质能干扰信号合成或同密度感应信号受体结合而不会激活该受体。还研制出了能降解信号的酶。某些密度感应信号典型具有酰化高丝氨酸内酯环系。据报道，WO 00/06177提供了用于识别自动诱导物合成反应调节物的方法，该调节物能促进或抑制高丝氨酸内酯的生成。据报道，WO00/32152提供了细菌发送信号因子4，5-二羟基-2，3-戊二酮，其中该因子帮助诱导发光基因的表达。现需识别调节生物膜的形成和生长的试剂，以及用于检测该形成和生长的方法和设备。本专利技术解决了这些问题，并提供调节该过程的氮杂环分子和用于检测该调节的方法和设备。专利技术概述本专利技术涉及用于控制生物膜的化合物、组合物和方法。“控制”生物膜是指分裂生物膜和/或阻止生物膜的形成，加强生物膜的形成和/或生长，或修改生物膜。本专利技术还涉及用于确定化合物对生物膜的作用的测定和方法。本专利技术还提供了用于测试基质表面生物膜控制的装置。所有引用文献的相关部分均引入本文以供参考；任何文献的引用并不是对其为本专利技术的现有技术的认可。附图概述附图说明图1为如测定参考实施例4中所描述的塑性试管基生物膜生长和检测方法的侧横截面视图。图2a为如测定参考实施例5所描述的生长室阵列基生物膜生长和检测方法的一个实施方案的侧横截面视图。图2b为如测定参考实施例6所描述的生长室阵列基生物膜生长和检测方法的一个可选实施方案的侧横截面视图。图3为如测定参考实施例5和6所描述的生长室阵列基生物膜生长和检测方法的两个盖中之一的顶视图。图4为如测定参考实施例5和6所描述的生长室阵列基生物膜生长和检测方法的中间部件的顶视图。专利技术详述本专利技术提供了用于控制基质表面上生物膜的化合物和方法。本专利技术还提供了筛选试验化合物在控制生物膜方面的活性的方法和用于检测基质表面上生物膜控制的装置。“生物膜”是指微生物的粘性群落，这些微生物如能生长在各种基质上的细菌、原始细菌、真菌、霉菌、藻类或原生动物。生物膜可包括一种或多种微生物。“基质”是指任何生物膜可在其上形成或已经形成表面。基质包括但不限于硬的或软的表面如聚合物、塑料、管形材料、陶瓷、金属物、玻璃、羟基磷灰石、皮肤、骨或组织。“控制生物膜”在本专利技术中是指分裂生物膜和/或阻止生物膜的形成，加强生物膜的形成和/或生长，或修改生物膜。本专利技术提供了用于控制生物膜的具有结构A或结构B的氮杂环化合物，或其组合、其盐、或其立体异构体。控制基质上的生物膜的方法包括用具有如本专利技术所述的结构A或结构B的化合物接触该基质，接触的时间充分长以控制基质上的生物膜。结构A 对于用于控制生物膜的具有结构A的化合物，n是1至4，R是H、烷基、酰基或烷氧羰基。此外，当n是1时，R1和R2独立地是H、C6-C20烷基或链烯基；其中当R是H时，R1和R2其中之一不是H。当n是2时，R1和R2独立地是H、C4-C20烷基或链烯基；其中当R是H时，R1和R2其中之一不是H。当n是3时，R1和R2独立地是H、C5-C20烷基或链烯基；其中当R是H时，R1和R2其中之一不是H。当n是4时，R1和R2独立地是H、C1-C20烷基或C2-C20链烯基。结构B 对于用于控制生物膜的具有结构B的化合物，n和m独立地是1、2、3或4；X是C1-C20烷基或C2-C20链烯基；R1和R4独立地是H、烷基、酰基或烷氧羰基，且R2和R3独立地是H或烷基；前提条件是当n和m是2时，X是C8-C20烷基或C8-C20链烯基。本专利技术者认识到本专利技术所提供的氮杂环化合物的盐、立体异构体或组合可用于控制生物膜。本专利技术还提供了如下文所述的具有结构A或结构B的新化合物、或其盐或其立体异构体、或其组合物。本专利技术的实施方案提供了具有结构A的化合物，当n是1时，R是H、烷基、酰基或烷氧羰基；且R1和R2独立地是H、C6-C20烷基或链烯基；且其中当R是H时，R1和R2其中之一不是H。这些化合物如本专利技术的合成实施例1至3中所示合成。根据本专利技术的实施例，本领域技术人员能够合成具有相关取代基的化合物。如实施例2中使用适当的链烯基胺代替n-癸胺可制备R1和R2独立地是链烯基的化合物。如在实施例2中使用适当的1-烷基-2-氮杂环丁烷羧酸可制备R是烷基的化合物，Cromwell等人在J.Heterocyclic Chem.(1968)，5(2)，309-311中描述了该酸的合成。按类似于实施例9的方法让适当的2-氮杂环丁烷羧酸酰胺与酰基氯反应可制备R是酰基的化合物。本专利技术的另一个实施方案提供了具有结构A的新化合物，当n是3时，R是H、烷基、酰基或烷氧羰基；且R1和R2独立地是H、C5-C20烷基或链烯基；且其中当R是H时，R1和R2其中之一不是H。这些化合物如本专利技术的合成实施例7至9中所示合成。根据本专利技术的实施例，本领域技术人员能够合成具有相关取代基的化合物。如实施例7中使用适当的链烯基胺代替n-辛基胺可制备R1和R2独立地是链烯基的化合物。如在实施例7中使用适当的1-烷基-2-氮杂环己烷羧酸可制备R是烷基的化合物，如Hu等人在WO9943658中所描述，该酸可通过2-氮杂环己烷羧酸的还原烷化获得。本专利技术的另一个实施方案提供了具有结构A的新化合物，当n是4时，R是H、烷基、酰基或烷氧羰基；且R1和R2独立地是H、C5-C20烷基或链烯基。这些化合物如本专利技术的合成实施例10和11中所示合成。根据本专利技术的实施例，本领域技术人员能够合成具有相关取代基的化合物。按类似于实施例9的方法使适当的2-氮杂环庚烷羧酸酰胺与酰基氯反应可制备R是酰基的化合物。如在实施例10中使用适当的1-烷基-2-氮杂环庚烷羧酸可制备R是烷基的化合物，该酸可通过2-氮杂环庚烷羧酸的还本文档来自技高网...

【技术保护点】
装置，所述装置用于检测基质表面生物膜控制，并包括：第一主体，所述第一主体具有支持无凸起的可移动基质表面的平台，所述基质表面用于生长生物膜；和第二主体，所述第二主体适于同轴接受所述第一主体，所述第二主体具有多个单体槽；其中当所述第一和第二主体装配起来并使用时，这些槽与所述第一主体的基质表面保持液体密封流通。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：CR德根哈德特，RA格瑞林，CA迪勒，CS坦斯基，
申请(专利权)人：宝洁公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]