一种盐酸地芬诺酯工业化生产方法技术

一种盐酸地芬诺酯的工业化生产方法。该方法包括以下步骤，1)将溴乙基二苯乙腈和4‑苯基‑4‑哌啶甲酸乙酯作为起始原料，以水做溶剂，在碱的作用下，经过碘化钾催化，缩合后处理用溶剂萃取得到地芬诺酯游离碱，2)地芬诺酯游离碱通过与盐酸成盐得到地芬诺酯盐酸盐粗品，3)粗品先后通过二氯甲烷/甲苯，乙醇精制得到盐酸地芬诺酯精制品。本发明专利技术加入碘化钾催化，大大缩短了生产周期，降低了反应温度，避免温度高产生杂质，同时采用水替换有机溶剂，节约了生产成本，终产品先后经过2次结晶，使产品品质更佳，单一杂质低于0.1％，不仅符合中国药典要求，还符合美国，欧盟等药典要求，该方法安全可靠，简单易操作，重复性好。

An industrial production method of Diphenoxylate Hydrochloride

Industrial production method of Diphenoxylate Hydrochloride. The method comprises the following steps: 1) the ethyl bromide two benzene acetonitrile and 4 4 phenyl ethyl PIPECOLINATE as starting materials, with water as the solvent, in the presence of alkali by potassium iodide as catalyst, the condensation postprocessing obtained free alkali diphenoxylate by solvent extraction, 2) diphenoxylic ester free alkali by diphenoxylate to obtain crude salt hydrochloride and hydrochloric acid, 3) has passed the crude dichloromethane / toluene, ethanol refined refined diphenoxylate hydrochloride. The present invention added potassium iodide as catalyst, can greatly shorten the production cycle, reduce the reaction temperature, avoid high temperature generated impurities, while using water to replace organic solvent, save the production cost, the final product after 2 times of crystallization, the product quality is better, the single impurity is less than 0.1%, not only meet the requirements of Pharmacopoeia Chinese, also meet the requirements. The European Pharmacopoeia, the method is safe and reliable, simple and easy operation, good repeatability.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸地芬诺酯工业化生产方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体地说，本专利技术涉及一种盐酸地芬诺酯工业化生产方法。
技术介绍
盐酸地芬诺酯，1-(3，3-二苯基-3-氰基丙基)-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，为白色或几乎白色的粉末或结晶性粉末；无臭，属非特异性的抗腹泻药，内服后易被胃肠道吸收，能增加肠张力，抑制或减弱胃肠道蠕动的向前推动作用，收敛而减少胃肠道的分泌，从而迅速控制腹泻，主要用于犬、猫的急性和慢性功能性腹泻的对症治疗，如与抗菌药物合用可治疗细菌性腹泻。本专利技术提出了一种生产周期，反应温度低，产品品质更佳，单一杂质低于0.1％的盐酸地芬诺酯工业化生产方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种盐酸地芬诺酯工业化生产方法，加入碘化钾催化，大大缩短了生产周期，降低了反应温度，避免温度高产生杂质，同时采用水替换有机溶剂，节约了生产成本，终产品先后经过2次结晶，使产品品质更佳，单一杂质低于0.1％，该方法安全可靠，简单易操作，重复性好。为实现上述目的，本专利技术采用以下的技术方案：一种盐酸地芬诺酯工业化生产方法，该方法包括以下步骤：(1)按照摩尔比1：1～1：1.5将4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯与溴乙基二苯乙腈加入水中，再加入2～3.0当量比的碱，加入0.1～1.0当量比的碘化钾，保持反应体系温度80～100℃，反应至4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯残留小于1.0％，降温加有机溶剂萃取得到地芬诺酯游离碱溶液；(2)将地芬诺酯游离碱溶液中，加入摩尔比1：2.0～1：2.5的盐酸，保持反应1～2小时，析出盐酸地芬诺酯粗品，降温析晶，过滤烘干得到盐酸地芬诺酯粗品；(3)将盐酸地芬诺酯粗品溶于二氯甲烷中，加入甲苯析出固体，降温析晶，过滤得到盐酸地芬诺酯一次精制品。一次精制品用乙醇精制得到盐酸地芬诺酯精制品。优选的，步骤(1)中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙胺中的任一种。优选的，步骤(1)中所述的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯或甲基叔丁基醚中的任一种。优选的，所述步骤(2)中干燥温度为50～60℃，负压为0.07～0.1MPa，时间为8～12小时。优选的，所述步骤(3)中二氯甲烷用量为盐酸地芬诺酯粗品的2～8倍体积，析晶用甲苯的用量为盐酸地芬诺酯粗品的6～24倍体积。优选的，所述步骤(3)中乙醇的用量为盐酸地芬诺酯粗品的6～12倍体积。本专利技术加入碘化钾催化，大大缩短了生产周期，降低了反应温度，避免温度高产生杂质，同时采用水替换有机溶剂，节约了生产成本，终产品先后经过2次结晶，使产品品质更佳，单一杂质低于0.1％，不仅符合中国药典要求，还符合美国，欧盟等药典要求，该方法安全可靠，简单易操作，重复性好。具体实施方式为了本专利技术易于了解明白，下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，以助于理解本专利技术的内容。实施例一步骤1.地芬诺酯游离碱的制备：加入水300kg、碳酸氢钠24kg、4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯59kg、溴乙基二苯乙腈83.5kg，碘化钾2kg，搅拌，升温至90℃保温搅拌3hr，HPLC检测4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯残留不超过1.0％停止，降温至40℃以下，加入甲苯150Kg，搅拌30min，静置分层，甲苯层加水50Kg，搅拌洗涤一次，有机相转入成盐釜待用，所述碳酸氢钠可替换为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙胺中的任一种，所述甲苯课替换为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯或甲基叔丁基醚中的任一种。步骤2.盐酸地芬诺酯粗品制备：往步骤1制备的有机相中滴加浓盐酸18.5Kg，滴加过程析出白色固体，搅拌1小时，通冷冻水缓缓冷却至5℃，保温析晶2小时，离心机甩干，湿品用甲苯淋洗，将湿品投入真空干燥双锥，通50～60℃热水干燥，负压为0.07～0.1MPa，时间为8～12小时，收料，得到107.6Kg盐酸地芬诺酯粗品，收率87％，纯度95％。步骤3.精制：往结晶釜中加入430Kg二氯甲烷，投入步骤2制备的盐酸地芬诺酯粗品107.6Kg搅拌至固体完全溶解，2小时内加入甲苯800Kg，加完搅拌1小时，通冷冻水降温至5℃，搅拌析晶2小时，离心，甩干得到一次结晶品，二氯甲烷用量为盐酸地芬诺酯粗品的2～8倍体积，析晶用甲苯的用量为盐酸地芬诺酯粗品的6～24倍体积，将湿晶品投入结晶釜，加乙醇600Kg，乙醇的用量为盐酸地芬诺酯粗品的6～12倍体积，搅拌升温至回流，继续搅拌至溶清，通冷冻水缓缓冷却至5℃，保温析晶2小时，离心机甩干，将湿品投入真空干燥双锥，通50～60℃热水真空干燥12小时，收料，得到78.2Kg盐酸地芬诺酯，收率72.6％，纯度99.7％，单一杂质0.06％。以上显示和描述了本专利技术的基本原理、主要特征和本专利技术的优点，本行业的技术人员应了解，本专利技术不受上述实施例的限制，在不脱离本专利技术的精神和范围的前提下，还会有各种变化和改进，这些变化及改进都落入要求保护的本专利技术范围内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸地芬诺酯工业化生产方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)按照摩尔比1：1～1：1.5将4‑苯基‑4‑哌啶甲酸乙酯与溴乙基二苯乙腈加入水中，再加入2～3.0当量比的碱，加入0.1～1.0当量比的碘化钾，保持反应体系温度80～100℃，反应至4‑苯基‑4‑哌啶甲酸乙酯残留小于1.0％，降温加有机溶剂萃取得到地芬诺酯游离碱溶液；(2)将地芬诺酯游离碱溶液中，加入摩尔比1：2.0～1：2.5的盐酸，保持反应1～2小时，析出盐酸地芬诺酯粗品，降温析晶，过滤烘干得到盐酸地芬诺酯粗品；(3)将盐酸地芬诺酯粗品溶于二氯甲烷中，加入甲苯析出固体，降温析晶，过滤得到盐酸地芬诺酯一次精制品。一次精制品用乙醇精制得到盐酸地芬诺酯精制品。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸地芬诺酯工业化生产方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)按照摩尔比1：1～1：1.5将4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯与溴乙基二苯乙腈加入水中，再加入2～3.0当量比的碱，加入0.1～1.0当量比的碘化钾，保持反应体系温度80～100℃，反应至4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯残留小于1.0％，降温加有机溶剂萃取得到地芬诺酯游离碱溶液；(2)将地芬诺酯游离碱溶液中，加入摩尔比1：2.0～1：2.5的盐酸，保持反应1～2小时，析出盐酸地芬诺酯粗品，降温析晶，过滤烘干得到盐酸地芬诺酯粗品；(3)将盐酸地芬诺酯粗品溶于二氯甲烷中，加入甲苯析出固体，降温析晶，过滤得到盐酸地芬诺酯一次精制品。一次精制品用乙醇精制得到盐酸地芬诺酯精制品。2.根据权利要求1所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：王步通，蒋维，胡孟奇，
申请(专利权)人：合肥远志医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34