用于增强治疗剂透皮递送的化学组合物和方法技术

本申请公开了用于增强治疗剂透皮渗透的化学组合物和方法。本发明专利技术的化学组合物和方法可以包括具有约14个或更多的碳原子的第一脂肪酸和具有约10个或更少的碳原子的第二脂肪酸的组合。这些组合物用于递送治疗剂，特别是难递送的药物如具有稠合环的那些，包括昂丹司琼，和较大的药物如肽。本发明专利技术的组合物可以制成透皮凝胶、乳液、乳膏、透皮贴片、喷雾剂或薄雾。

Chemical compositions and methods for enhanced transdermal delivery of therapeutic agents

The present application discloses chemical compositions and methods for enhancing transdermal permeation of therapeutic agents. The chemical composition and method of the invention can include a first fatty acid with about 14 or more carbon atoms and a combination of second fatty acids with about 10 or less carbon atoms. These compositions for delivery of therapeutic agents, in particular to deliver drugs such as those with a fused ring, including ondansetron, and larger drugs such as peptides. The composition of the invention can be made into a transdermal gel, a emulsion, a cream, a transdermal patch, a spray or a mist.

【技术实现步骤摘要】
用于增强治疗剂透皮递送的化学组合物和方法本申请是申请号为201380054807.7、申请日为2013年8月23日、专利技术名称为“用于增强治疗剂透皮递送的化学组合物和方法”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2013/056391的PCT国际申请的中国国家阶段申请，该国际申请要求申请号分别为61/693,135和61/777,276、申请日分别为2012年8月24日和2013年3月12日的美国临时申请的优先权。相关专利申请的交叉引用本专利申请是国际PCT专利申请，其要求2012年8月24日提交的美国专利申请号61/693,135和2013年3月12日提交的美国专利申请号61/777,276的优先权，每个申请的全部内容均通过引用整体并入本申请以用于所有目的。
本申请总体涉及治疗剂的透皮递送领域。更具体地，本申请涉及用于增强治疗剂透皮渗透的化学组合物和方法。
技术介绍
脂肪酸是透皮递送领域中已知的化学增强剂。多种脂肪酸已用于增强若干药物的递送。所使用的脂肪酸的清单是广泛的，并且包括饱和脂肪酸如癸酸，不饱和脂肪酸如亚油酸和C6至C18支链脂肪酸如异硬脂酸。已知羟基脂肪酸(例如2-羟基辛酸)对皮肤具有塑化作用，但是尚未探索其针对药物的皮肤渗透方面的作用。不同脂肪酸对药物渗透通过皮肤的作用尚不十分明确，并且其取决于所使用的运载剂和药物以及脂肪酸的结构和浓度。例如，油酸已用于增加阿昔洛韦、四氢大麻酚、甘露醇和二氢麦角胺的渗透性。月桂酸已用于增加纳洛酮、二氢麦角胺和亮丙瑞林的渗透性。当运载剂分别为丙二醇、PEG400、矿物油、异丙醇和肉豆蔻酸异丙酯时，使用月桂酸作为增强剂对纳洛酮皮肤渗透的增强率为150、25、15、10和3。上述参考的意义是所述脂肪酸使一些药物的皮肤渗透性增加几个数量级，而在类似实验条件下其他化合物的皮肤渗透性根本不会受到如此大的影响。这支持了这样的理解：化学增强作用更多是一种艺术而非科学。因此，所述增强作用不能由药物和脂肪酸或其运载剂的性质所预期。在通常情况下，皮肤渗透增强作用最佳的饱和脂肪酸是C10和C12脂肪酸。C18不饱和脂肪酸似乎优于饱和脂肪酸，但是不清楚中等和低分子量脂肪酸也具有相同的关系。在试图确定支链对皮肤渗透作用影响的研究中，除了在一些情况下以外，未观察到支链和直链脂肪酸之间的差异。增加制剂中脂肪酸的浓度也未显示出线性应答。然而，2％与10％之间的浓度能够用于增加渗透性，并且限制脂肪酸导致的皮肤刺激。本专利技术目前已发现具有本专利技术的不同分子量的两种脂肪酸的组合物具有协同作用，并且其使治疗剂透皮渗透增加到惊人的程度。概述本申请公开了组合物增强治疗剂的透皮渗透的不同实施方式。在一个实施方式中，所述组合物包含第一脂肪酸或其衍生物或同类物和第二脂肪酸或其衍生物或同类物，所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子，所述第二脂肪酸包含约10个或更少的碳原子。在另一个实施方式中，所述组合物包含第一脂肪酸和第二脂肪酸，其中所述第一和第二脂肪酸包含不同数量的碳原子。所述组合物可以包含第一脂肪酸和第二脂肪酸，所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约12个或更少的碳原子。在另一个实施方式中，所述组合物包含第一脂肪酸或其衍生物或同类物、第二脂肪酸或其衍生物或同类物和治疗剂，其中所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约10个或更少的碳原子。本申请还公开了治疗所需患者的方法。在一个实施方式中，用于治疗所需患者的方法包括向患者的皮肤给予组合物，所述组合物包含第一脂肪酸或其衍生物或同类物、第二脂肪酸或其衍生物或同类物和治疗剂，其中所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约10个或更少的碳原子。在一个实施方式中，用于治疗所需患者的方法包括向患者的皮肤给予组合物，所述组合物包含第一脂肪酸、第二脂肪酸和治疗剂，其中所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约12个或更少的碳原子。本申请还公开了组合物的使用方法。在一个实施方式中，所述组合物的使用包括生产用于治疗疾病或状况的药物，所述组合物包含第一脂肪酸或其衍生物或同类物、第二脂肪酸或其衍生物或同类物和治疗剂，其中所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约10个或更少的碳原子。在一个实施方式中，所述组合物的用途包括生产用于治疗疾病或状况的药物，所述组合物包含第一脂肪酸、第二脂肪酸和治疗剂，其中所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约12个或更少的碳原子。一般性描述和下述的详细描述仅是示例性和解释性的，而不是限制本专利技术，本专利技术由所附的权利要求所定义。在本领域技术人员考虑本申请所提供的本专利技术的详细描述后对本专利技术的其他方面将是显而易见的。附图简述当结合附图阅读时，能够更进一步地理解概述以及下述详细描述。为了说明本专利技术，以附图表示本专利技术的示例性实施方式；然而，本专利技术不限于所公开的特定方法、组合物和装置。此外，附图不一定按照比例绘制。在附图中：图1显示了在超过24小时时间段内，没有本专利技术益处的昂丹司琼碱渗透通过人皮肤的平均累积量；图2显示了在超过24小时时间段内，没有本专利技术益处的昂丹司琼碱渗透通过人皮肤的平均皮肤扩散速率；图3显示了在超过24小时时间段内，当根据本专利技术的实施方式提供时昂丹司琼碱渗透通过人皮肤的平均累积量；图4显示了在超过24小时时间段内，当根据本专利技术的实施方式提供时昂丹司琼碱渗透通过人皮肤的平均扩散速率；图5显示了在超过24小时时间段内，当根据本专利技术的实施方式提供时昂丹司琼碱渗透通过人皮肤的平均累积量；图6显示了在超过24小时时间段内，当根据本专利技术的实施方式提供时昂丹司琼碱渗透通过人皮肤的平均累积量；以及图7显示了在超过24小时时间段内，当根据本专利技术的实施方式提供时昂丹司琼碱渗透通过人皮肤的平均累积量；图8显示了根据本专利技术的实施方式的昂丹司琼渗透通过人皮肤的平均通量；图9显示了在有限剂量研究中昂丹司琼渗透通过人皮肤的平均通量；图10显示了在有限剂量研究中渗透通过人皮肤的昂丹司琼的平均累积量；图11显示了在无限剂量研究中昂丹司琼渗透通过人皮肤的平均通量；图12显示了在无限剂量研究中渗透通过人皮肤的昂丹司琼的平均累积量。说明性实施方式的详述通过参考与作为本申请一部分的附图和实施例有关的下述详细描述，可以更加容易地理解本专利技术。将理解本专利技术不限于本申请所描述和/或显示的特定装置、方法、应用、条件或参数，并且本申请中所使用术语的目的是仅通过示例方式描述特定实施方式，并非旨在限制本专利技术。而且，除非上下文明确地指出，否则在说明书包括所附权利要求书中所使用的单数形式的“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括其复数形式，并且涉及某个特定数值时至少包括该特定值。在本申请中使用的术语“多个”指一个以上。当以值的范围表示时，另一个实施方式包括从一个特定值和/或至其他特定值。类似地，当通过在前面使用“约”表示近似值时，应将其理解为形成另一个实施方式的特定值。所有的范围都是开放式的和可组合的。应理解为了清楚起见，本申请在分别的实施方式中对本专利技术的某些特征进行了描述，其也可以在单独的实施方式中以组合的方式提供。反之，为了本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于人皮肤的组合物，其包括：混合物，其包括：治疗剂；脂肪酸或脂肪酸衍生物，其为油酸、油酸甲酯、油酸乙酯、油醇、单油酸甘油酯、亚油酸、亚麻酸或其组合；以及乙酰丙酸。

【技术特征摘要】
2012.08.24 US 61/693,135;2013.03.12 US 61/777,2761.一种用于人皮肤的组合物，其包括：混合物，其包括：治疗剂；脂肪酸或脂肪酸衍生物，其为油酸、油酸甲酯、油酸乙酯、油醇、单油酸甘油酯、亚油酸、亚麻酸或其组合；以及乙酰丙酸。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物以组合物的重量计从约0.1％至约30％的范围存在。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物以组合物的重量计从约2.5％至约7.5％的范围存在。4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物以组合物的重量计从约1％至约5％的范围存在。5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述乙酰丙酸以组合物的重量计从约0.1％至约30％的范围存在。6.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述乙酰丙酸以组合物的重量计从约1％至约5％的范围存在。7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述乙酰丙酸以组合物的重量计从约0.5％至约2.5％的范围存在。8.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物是油酸甲酯、油酸乙酯、油醇、单油酸甘油酯、亚油酸或亚麻酸。9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物是油酸甲酯或油酸乙酯。10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物是油醇。11.根据权利要求8所述的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物是单油酸甘油酯。12.根据权利要求8所述的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物是亚油酸。13.根据权利要求8所述的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物是亚麻酸。14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述混合物进一步包括醇。15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述醇为乙醇。16.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述混合物进一步包括二醇。17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述二...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·H·瓦利亚，A·科都尼尔乌斯，
申请(专利权)人：英特格拉斯疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US