一种C13‑C18位双键齐墩果酸型化合物、其制备方法及其用途技术

本发明专利技术公开了一种如通式I所示的C13‑C18位双键齐墩果酸型化合物。此外，本发明专利技术还公开了所述化合物的合成方法。另外，本发明专利技术还公开了所述化合物在制备抗癌、抗炎和治疗丙肝的药物中的用途。

A C13 C18 double bond oleanolic acid type compounds, preparation method and application thereof

The invention discloses a C13 C18 double bond oleanolic acid type compounds of general formula shown in the I. In addition, the invention also discloses a synthetic method of the compound. In addition, the invention also discloses the use of the compound in the preparation of antitumor, anti-inflammatory and drugs for the treatment of hepatitis C.

【技术实现步骤摘要】
一种C13-C18位双键齐墩果酸型化合物、其制备方法及其用途
本专利技术涉及一种齐墩果型衍生物，尤其涉及一种C13-C18位双键齐墩果型酰胺类化合物、其制备方法及其用途。
技术介绍
齐墩果酸(Oleanolicacid，简称OA)是一种重要的五环三萜化合物，广泛存在于自然界中，女贞子、青叶胆等植物中均富含齐墩果酸。齐墩果酸具有多种重要的生物活性，如保肝、抗炎、抗肿瘤、降血脂、抗溃疡等，但大多数活性较弱而没有实用价值；另外，齐墩果酸的水溶性很差，生物利用度低，这也大大限制了它在临床上的应用；此外，齐墩果酸还以皂苷的形式广泛分布在多种植物中，它的许多皂苷也具有重要的药理作用，如抗肿瘤、降血糖等。多数中药成分作为抗肿瘤药物的前体化合物，需经过适当的结构修饰才能表现出较强的抗肿瘤活性。目前，发现和引入活性关键基团是中药抗肿瘤有效成分结构修饰的主要途径，也是高效抗肿瘤药物的研发重点。齐墩果酸类化合物具有独特的立体结构和手性刚性骨架，衍生化后往往表现出更为优良的生物活性，并且在脂溶性、识别、跨膜能力等方面具有较强的潜在开发价值，将此类化合物修饰后应用于新型药物分子中必能提高药物的靶向能力和生物利用度。近几年，以齐墩果酸为基础物质进行结构修饰后形成的一系列衍生物(CDDO-Im、CDDO-Me、AMR、AMR-Me等)受到科研工作者的重视，大量的体内和体外实验表明，它们具有很强的生物学活性，可以通过多种途径抑制肿瘤的生长。但是，却较少有关它们对正常细胞影响的研究。如果此类衍生物能抑制肿瘤的同时对正常细胞产生较小危害，将会大大促进肿瘤治疗学的发展。为了实现这一目的，当前最重要的待解决的问题是设计合成一系列新型的齐墩果酸衍生物，并通过细胞活性测试，以期达到高效、低毒、生物利用度及生物活性更好的效果。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供一种具有抗癌、抗炎和治疗丙肝活性的C13-C18位双键齐墩果酸型化合物。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：一种C13-C18位双键齐墩果酸型化合物，其化学结构通式如式Ⅰ所示：其中，R为O或N；R1选自氢、C1-C12的烷基、氨基、C1-C12的直链、环状和支链的脂肪胺基中的任意一种；R2选自氢、甲基、氨基、C1-C12的直链、环状和支链的脂肪胺基、C1-C12的取代或者未取代的芳香胺基、C5-C8的取代或者未取代的氮杂芳基中的任意一种。作为本专利技术所述C13-C18位双键齐墩果酸型化合物的优选实施方式，所述R1选自氨基、C1-C12的直链、环状和支链的脂肪胺基中任意一种。作为本专利技术所述C13-C18位双键齐墩果酸型化合物的优选实施方式，所述R1为氢。作为本专利技术所述C13-C18位双键齐墩果酸型化合物的优选实施方式，所述R2选自氨基、C1-C4的直链、环状和支链的脂肪胺基中任意一种。作为本专利技术所述C13-C18位双键齐墩果酸型化合物的优选实施方式，，所述化合物为下面化合物中的任意一种：此外，本专利技术的目的还在于提供一种合成上述C13-C18位双键齐墩果酸型化合物的方法。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：一种合成上述C13-C18位双键齐墩果酸型化合物的方法，包含以下步骤：(1)、将如结构式III所示的化合物用二氯甲烷或氯仿溶解；(2a)、在0℃下，向步骤(1)所得溶液中加入酰氯试剂后反应1～3小时；(3a)、将步骤(2a)反应液旋干后，加入二氯甲烷溶解后，在0℃下加入NH3/乙醇、甲氨基或二甲氨基，反应12～18小时，即得如结构式II所示的化合物；或(2b)、在0℃下，向步骤(1)所得溶液中加入NaH后反应1～3小时；(3b)、向步骤(2b)反应液中加入碘甲烷，反应12～18小时，即得如结构式II所示的化合物；其中，所述NH3/Et、甲氨基、二甲氨基与结构式III所示化合物的摩尔比均为8～12:1；NaH与结构式III所示化合物的摩尔比为3～5:1；碘甲烷与结构式III所示化合物的摩尔比为5～7:1。本专利技术所述酰氯试剂可以是二氯亚砜或草酰氯，也可以是其他酰氯试剂。本专利技术的目的还在于提供如结构式Ⅰ所述C13-C18位双键齐墩果酸型化合物的用途。本专利技术提供了如结构式Ⅰ所述C13-C18位双键齐墩果酸型化合物在制备抗癌药物中的用途。优选地，所述癌症为肝癌、肺癌、喉癌和食道癌。本专利技术提供了如结构式Ⅰ所述C13-C18位双键齐墩果酸型化合物在制备抗炎药物中的用途。优选地，所述炎症为诱导型一氧化氮合成酶高表达所引发的炎症。本专利技术提供了如结构式Ⅰ所述C13-C18位双键齐墩果酸型化合物在制备治疗丙肝的药物中的用途。值得注意的是，专利技术人经过一系列研究后证实，本专利技术所述的大多数齐墩果型酰胺类化合物在对癌细胞(例如，肝癌、肺癌、喉癌和食道癌等)的细胞毒性测试中，效果比癌症治疗的常用化学药物顺铂效果好。本专利技术所述的大多数齐墩果型酰胺类化合物对诱导一氧化氮合成酶(iNOS)的抑制效果与现有的抗炎药物地塞米松效果相近，但比CDDO-Me效果更好。本专利技术所述的大多数齐墩果型酰胺类化合物对HCV-RNA聚合酶、HCV蛋白酶的抑制效果与现有的丙肝治疗药物索非布韦(sofosbuvir)和雷迪帕韦(ledipasvir)相近，但比CDDO-Me效果更好。此外，专利技术人还发现本专利技术所述的大多数齐墩果型酰胺类化合物对于正常肝细胞和肾细胞的毒性与雷迪帕韦(ledipasvir)相近，但比CDDO-Me小。因此，本专利技术所述的齐墩果型酰胺类化合物有望成为新一代的抗癌、抗炎和治疗丙肝的药物。另外，本专利技术的目的还在于提供一种含有如结构式I所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术的有益效果在于：1、本专利技术所述C13-C18位双键齐墩果酸型化合物是一系列新型的齐墩果型衍生物，以上化合物骨架未见文献报道。2、本专利技术所述C13-C18位双键齐墩果酸型化合物在抗癌、抗炎和治疗丙肝方面具有良好的活性且对正常肝细胞和肾细胞毒性较小，有望成为新一代相关疾病的备选药物。附图说明图1为本专利技术所述的C13-C18位双键齐墩果酸型化合物的化学结构通式；图2为本专利技术所述的C13-C18位双键齐墩果酸型化合物1的质谱；图3为本专利技术所述的C13-C18位双键齐墩果酸型化合物1的核磁共振氢谱；图4为本专利技术所述的C13-C18位双键齐墩果酸型化合物1的核磁共振碳谱；图5为本专利技术所述的C13-C18位双键齐墩果酸型化合物2的质谱；图6为本专利技术所述的C13-C18位双键齐墩果酸型化合物2的核磁共振氢谱；图7为本专利技术所述的C13-C18位双键齐墩果酸型化合物2核磁共振碳谱；图8为本专利技术所述的C13-C18位双键齐墩果酸型化合物3的核磁共振氢谱；图9为本专利技术所述的C13-C18位双键齐墩果酸型化合物3的核磁共振碳谱；图10为本专利技术所述的C13-C18位双键齐墩果酸型化合物4的核磁共振氢谱；图11为本专利技术所述的C13-C18位双键齐墩果酸型化合物4的核磁共振碳谱。具体实施方式为更好的说明本专利技术的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本专利技术作进一步说明。在本文中，术语“烷基”应理解为直链、环状、支链的烷基。“C1-C12烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的直链、环状、支链的烷基。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种C13‑C18位双键齐墩果酸型化合物，其特征在于，其化学结构通式如式Ⅰ所示：

【技术特征摘要】
1.一种C13-C18位双键齐墩果酸型化合物，其特征在于，其化学结构通式如式Ⅰ所示：其中，R为O或N；R1选自氢、C1-C12的烷基、氨基、C1-C12的直链、环状和支链的脂肪胺基中的任意一种；R2选自氢、甲基、氨基、C1-C12的直链、环状和支链的脂肪胺基、C1-C12的取代或者未取代的芳香胺基、C5-C8的取代或者未取代的氮杂芳基中的任意一种。2.如权利要求1所述C13-C18位双键齐墩果酸型化合物，其特征在于，所述R1选自氨基、C1-C12的直链、环状和支链的脂肪胺基中任意一种。3.如权利要求1所述C13-C18位双键齐墩果酸型化合物，其特征在于，所述R1为氢。4.如权利要求1所述C13-C18位双键齐墩果酸型化合物，其特征在于，所述R2选自氨基、C1-C4的直链、环状和支链的脂肪胺基中任意一种。5.如权利要求1所C13-C18位双键齐墩果酸型化合物，其特征在于，所述化合物为下面化合物中的任意一种：6.一种合成权利要求1～5中任一项所述C13-C18位双键齐墩果酸型化合物的方法，其特征在于，包含以下步骤：(1)、将如结构式III所示的化合物用二氯甲烷或氯仿溶解；(2a)、在0℃下，向步骤(1)所得溶液中加入酰氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：王一飞，袁晓，
申请(专利权)人：广东天键生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44