一种温度和氧化双响应的共聚物载药胶束体系及制备方法技术

本发明专利技术提供了一种温度和氧化双响应性聚合物胶束的制备方法，该响应性聚合物胶束由式(1)所示的聚环硫丙烯‑b‑聚(N‑异丙基丙烯酰胺‑co‑N，N‑二甲基丙烯酰胺)自聚集而成。其特征是同时具有氧化响应性和温度响应性。这种胶束具有对低浓度活性氧敏感，最低临界温度可调节，胶束稳定的优点。

Copolymer loaded micelle system of temperature and oxidation double response and preparation method

The present invention provides a dual response temperature and oxidation preparation method of polymer micelles, the response of polymer micelles by formula (1) shown in the B sulfur ring poly propylene poly (N isopropylacrylamide Co N, N two methyl acrylamide) and self aggregation. It is characterized by both oxidation responsive and temperature responsive. The micelle has the advantages of low sensitivity to reactive oxygen species, minimum critical temperature, and micellar stabilization.

【技术实现步骤摘要】
一种温度和氧化双响应的共聚物载药胶束体系及制备方法
本专利技术属于高分子药物载体
，尤其涉及一种温度和氧化双响应的聚合物胶束及其制备方法。
技术介绍
肿瘤己经成为威胁人类健康的最严重疾病之一。临床上常用的癌症治疗手段有化学治疗、放射治疗和手术治疗等，其中，化学治疗是最常用和重要的治疗途径。但临床上所用的抗肿瘤药物在应用中有诸多的缺陷，如：水溶性剂稳定性差、药物毒副作用大，在治疗疾病的同时也杀死了人体的正常细胞。而药物传递系统和控制释放恰恰能够解决这些问题。药物控制释放是指将药物和适当载体按照一定的比例和形式制成制剂，在进入人体后控制药物在人体内部的作用部位、作用时间以及吸收和代谢的过程。和传统的直接用药方式相比较，药物控制释放的优点有：(1)可实现药物的主动或被动靶向传递，将药物直接作用与病变部位，降低了药物对正常人体细胞和组织的毒副作用；(2)可以对药物在人体内作用时间加以调节，适当延长药物作用的时间，尤其对需要长期用药的病人，可以减少频繁用药的痛苦；(3)由于药物载体的靶向作用，提高了药物的利用率，尤其对于比较昂贵的药物如抗肿瘤药物，具有很重要的意义。常用的药物载体有无机材料纳米粒子、聚合物胶束、树枝状聚合物、脂质体以及聚合物纳米水凝胶等，其中，能对肿瘤组织微环境做出响应的环境敏感型的聚合物胶束具有良好的应用前景。环境敏感型聚合物胶束能够有效的将药物带到病灶部位，在肿瘤组织特殊环境的剌激下，迅速的释放药物，以减少药物对正常组织的毒副作用，更好地发挥药效。对于温度敏感的聚合物体系，通过选择具有最低临界溶解温度(LCST)或最高溶解温度(UCST)的聚合物来实现。典型的LCST和UCST值可在20～40℃之间调控。所谓LCST，是指低于临界温度时聚合物可以溶解在溶剂中，而高于临界温度时聚合物不溶解发生聚集。研究得最多的聚合物是聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)，聚(N-异丙基丙烯酰胺)在水中的LCST是32℃，这个临界温度不受聚合物浓度和分子量的影响。上述载体胶束的临界温度略低于人体温度，难以直接应用，但通过在主链上复合较亲水的单体，如二甲基丙烯酰胺(N,N'-dimethylacrylamide)[1]，羟甲基丙烯酰胺(N-hydroxymethylaerylamide)[2]，丙烯酰胺(Acrylamide)[3]，可进一步提高LCST。卓仁禧等合成的N-异丙基丙烯酰胺和羟甲基丙烯酰胺共聚物可以把LCST提高到42℃[4]。相比单一响应性的聚合物载体胶束，多重响应性纳米的载药胶束一方面可能会有更好的药物缓释和控释作用另一方面会提高载药效率。为了更好的控制药物释放和提高抗癌活性，本专利将多重响应整合于同一个药物传递系统，制备更加复杂精密的多重环境响应型聚合物载药胶束用于抗肿瘤药物递送。值得注意的是，同时具有温度和氧化响应性的聚合物载药胶束具有广阔的前景。参考文献1.NakayamaM,etal.Moleculardesignofbiodegradablepolymericmicellesfortemperature-responsivedrugrelease[J].JControlRelease,2006,115(1):462.WeiH,WuDQ,LiQ,etal.PreparationofshellcrosslinkedThermo-responsivemicellesaswellashollowspheresbasedonP(NIPAAm-co-HMAAm-co-MPMA)-b-PCL[J].JPhysChemC,2008,112(39):153293.LeGarrecD,etalOptimizingpH-responsivepolymericmicellesfordrugdeliveryinacancerphotodynamictherapymodel[J].JDrugTargeting,2002,10(5):4294.ChengC,WeiH,ShiBX,etal.Biotinylatedthermoresponsivemicelleself-assembledfromdouble-hydrophilicblockcopolymerfordrugdeliveryandtumortarget[J],Biomaterials,2008，29(4):497
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术目的在于提供一种LCST可调，并具有氧化响应性的聚合物胶束载药体系及其制备方法，该聚合物胶束载药体系表现出了对低浓度氧化物敏感，最低临界溶解温度可调节，胶束稳定的优点。1.本专利技术提供了一种温度和氧化双响应的共聚物，具有式(1)所示的结构：其中，所述-R1-R2,-R3优选自如下结构：j，m，n为聚合度：m+n>20，5<j<60，其中，优选地，所述式(1)中的结构中：70>m+n>50，10<j<20。2.结构式(1)的聚合物，其单体包括环硫丙烯，N-异丙基丙烯酰胺，N,N-二甲基丙烯酰胺。3.一种温度和氧化双响应的共聚物的制备方法，包括：a.通过阴离子开环聚合反应，以环硫丙烯为单体制备得到聚环硫丙烯大分子引发剂；b.以聚环硫丙烯为引发剂，N-异丙基丙烯酰胺，N,N-二甲基丙烯酰胺按一定比例加入，通过原子转移自由基聚合反应得到所述的共聚物。4.一种两亲性聚合物胶束的制备方法，通过以下步骤制备：a.将两亲性聚合物溶于有机溶剂中；b.将溶液缓慢匀速的滴入水中；c.搅拌过夜然后透析除去有机溶剂。5.一种两亲性聚合物胶束的制备方法，其中有机溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)，四氢呋喃(THF)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，丙酮(AT)，本专利技术中，优选为四氢呋喃。6.根据4中制备的胶束，优选地，所述胶束的粒径为30nm～300nm。7.根据4中制备的胶束，优选地，所述胶束的最低临界溶解温度(LCST)可调，范围为30℃～45℃。本专利技术的有益效果在于：本专利技术原料来源广泛，所用的环硫丙烯、2-溴-2-甲基丙酰溴、甲醇钠甲醇溶液、N-异丙基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、溶剂、催化剂、配位剂、引发剂、溴化剂、均可工业化生产，合成方法简单易行。合成的双响应性共聚物具有LCST的温度响应性、氧化响应性、共聚物在水中可以很容易地组装为稳定纳米胶束。所得稳定纳米胶束具有温度响应性、生物降解性和生物相容性，在药物控制释放领域具有广泛的应用。附图说明：图1共聚物GPC图图2共聚物粒径图图3粒径随温度变化图图4不同温度下的NMR图图5动态散射光强度变化图图6共聚物氧化前后NMR图图7载药胶束药效实验图实施例一：共聚合物的制备材料与方法：环硫丙烯，购自TCI公司，2-溴-2-甲基丙酰溴，甲醇钠甲醇溶液购自百灵威公司，N-异丙基丙烯酰胺，N,N-二甲基丙烯酰胺购自Adamas公司，反应中所用溶剂均重蒸除水干燥。1.聚环硫丙烯大分子引发剂的合成，其步骤为：采用阴离子开环聚合的方法合成，制备聚环硫丙烯。将20mL干燥四氢呋喃导氮气1h，然后加入TBP2mL，2-羟基乙酰硫酯162mg，甲醇钠甲醇溶液2.8mL反应几分钟，加入环硫丙烯1g，再反应一段时间，加入溴乙酰胺0.6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种温度和氧化双响应的共聚物，具有式(1)所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种温度和氧化双响应的共聚物，具有式(1)所示的结构：其中，所述-R1-R2,-R3分别选自如下结构：j，m，n为聚合度：m+n>20，5<j<60。2.权利要求1的聚合物，其单体包括环硫丙烯，N-异丙基丙烯酰胺，N,N-二甲基丙烯酰胺。3.一种温度和氧化双响应的共聚物的制备方法，包括：a.通过阴离子开环聚合反应，以环硫丙烯为单体制备得到聚环硫丙烯大分子引发剂；b.以聚环硫丙烯为引发剂，N-异丙基丙烯酰胺，N,N-二甲基丙烯酰胺按一定比例加入，通过原子转移自由基聚合反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡平，郑强，王占龙，贺耘，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50