一种盐酸丙卡特罗颗粒剂制造技术

本发明专利技术属于医药领域，涉及一种盐酸丙卡特罗颗粒剂及其制备方法。盐酸丙卡特罗颗粒剂由盐酸丙卡特罗和至少由乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯组成的辅料制成。该颗粒剂采用流化喷雾法制备，以氯化钙为母粒，将盐酸丙卡特罗与甘露醇、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和棕榈酰天冬氨酸二乙酯配制的混悬液喷至氯化钙母粒表面制备而成。该颗粒剂溶化快不卡喉、含量均一度高、流动性高、吸湿性低、脆碎度低、稳定性高，其制备方法工艺简单、对设备要求较低、耗能低便于工业化生产。

A kind of procaterol hydrochloride granules and preparation method thereof

The invention belongs to the field of medicine, and relates to a procaterol hydrochloride granules and preparation method thereof. The Bin Castro hydrochloride granule is made from Bin Castro hydrochloride and at least an excipient composed of lactose, hydroxypropyl methylcellulose, cross-linked Suo Jiaji cellulose, sodium chloride, and calcium chloride aspartic acid two ethyl ester. The granule by fluidized spray were prepared with calcium chloride as masterbatch, the procaterol hydrochloride and mannitol, hydroxypropyl methyl cellulose, croscarmellose sodium and palmitoyl aspartic acid ethyl ester two compounded suspension spray to the surface of calcium chloride prepared masterbatch. The fast dissolve throat, granule content was high, high mobility, low hygroscopicity, low friability, high stability, simple preparation process and low requirements on equipment, low energy consumption, convenient for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸丙卡特罗颗粒剂及其制备方法
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种盐酸丙卡特罗颗粒剂及其制备方法。
技术介绍
盐酸丙卡特罗，英文名ProcaterolHydrochloride，化学名称5-(1-羟基-2-异丙胺基丁基)-8-羧基喹诺酮盐酸盐半水合物，分子式C16H22N2O3·HCl·1/2H20，分子量335.83，CAS号62929-91-3，是一种中效β2肾上腺素受体激动剂，对支气管平滑肌的β2肾上腺素受体有较高的选择性，能够舒张支气管平滑肌，并具有一定的抗过敏作用和促进呼吸道纤毛运动作用，已被批准用于于支气管哮喘、喘息性支气管炎、伴有支气管反应性增高的急性支气管炎、慢阻肺等疾病的治疗。关于盐酸丙卡特罗单独或联合用于治疗肺炎的临床试验也已显示出良好的效果（仇丽华,厉娜.盐酸氨溴索加盐酸丙卡特罗治疗小儿肺炎的临床疗效观察[J].现代诊断与治疗,2014,(5):1061-1062）。目前我国已批准四川大冢制药有限公司等14家企业的盐酸丙卡特罗及其药物制剂产品上市。其药物剂型多数为片剂，另外也存在胶囊剂和口服溶液剂型。盐酸丙卡特罗颗粒剂目前仅有一家产品被批准上市（陈爱瑛,徐世芳,姜丽霞.高效液相色谱法测定盐酸丙卡特罗滴丸含量及有关物质[J].中国医院药学杂志,2007，27（05）：703-704.）。盐酸丙卡特罗属于极微量给药的药物，每日给药1～2次，儿童每次25μg，成人每次50μg。用药剂量过少会导致缺乏药效，用药超量则可能导致心律不齐、心动过速、血压降低、振颤、神经过敏、低钾血症、高血糖等诸多不良反应。必要时需要通过洗胃等方法清除药物，并需要根据不良反应症状紧急处理。出现心律不齐等不良反应时，采用心得安等β阻滞剂会有一定改善效果，但可能使气道阻力上升。因此，盐酸丙卡特罗口服剂型的含量均一性问题是影响患者用药安全的主要因素之一。良好的含量均一性，不仅有利于药效的维持，也有利于降低不必要的毒副作用。另一方面，哮喘发作往往具有急性发作的特点，且儿童和老年等体制较弱的患者相对较多。儿童用药往往依从性较差，不仅需要在口服制剂经加入甜味剂等解决口味问题，还需要解决儿童用药的卡喉问题，即口服固体制剂进入儿童口内后由于不能迅速吸水膨胀产生崩解和吸收，导致吞咽困难的问题。而老年患者由于唾液分泌减少，同样存在这一问题。另外，盐酸丙卡特罗在水分和空气的存在下容易氧化，因此喷雾吸入给药不利于其药物稳定性，目前国外正在研发其干粉吸入剂以克服其易于氧化、有效期短的问题。制药公司Parke-Davis/Warner-Lambert早在1984年已经研究了一种防止盐酸丙卡特罗氧化的稳定剂，该稳定剂由一价金属和月桂基硫酸铵的铵盐组成，可在酸性环境下，提高盐酸丙卡特罗的抗氧化能力，但该稳定剂迄今尚未投入商业应用，可能是由于其人体安全性问题或稳定效果尚不理想而被放弃（美国专利公开号US4616022A，申请人Warner-LambertCompany，申请日1984年8月17日）。因此，如何通过改变药物配方或制备工艺，提高盐酸丙卡特罗的抗氧化能力和稳定性，是目前盐酸丙卡特罗制剂技术亟待解决的问题之一。针对上述技术问题，中国专利文献CN105232470A公开了一种盐酸丙卡特罗的颗粒剂及其制备方法。通过喷雾法分散法降低盐酸丙卡特罗颗粒的粒径（喷雾分散的粒子直径一般为40～80μm）、通过了冷冻干燥法使得盐酸丙卡特罗颗粒内形成多孔解构，并在颗粒剂组方中加入较多的崩解剂和吸湿剂。该方法通过降低粒径，提高制剂比表面积即能够扩大药物与水分的接触面积，同时利用吸湿性辅料增强吸水能力，利用崩解剂和冻干形成的多孔结构加速药物颗粒的崩解溶解速度，从而能够使药物溶化时间缩短至8～14s，从而有效的解决了盐酸丙卡特罗口服固体制剂的卡喉问题。于此同时，该技术方案通过配置药物溶液后进行喷雾分散的方法，借助溶液的均一稳定液相体系，提高了盐酸丙卡特罗口服固体制剂的含量均一度。除中国专利文献CN105232470A外，目前尚未见其他文献公开关于盐酸丙卡特罗颗粒剂相关的技术方案。然而，CN105232470A的技术方案采用喷雾联合冷冻干燥的制备工艺虽能达到加速药物溶解和提高固体颗粒含量均一度的目的，但该方法对生产设备性能要求高工艺稳定性和可重复性较差，生产耗能高，且冷淡干燥设备需要氟利昂作为制冷剂，会造成环境污染。另一方面，CN105232470A的技术方案采用了粘度较高的辅料，制备成粘稠液体然后进行喷雾分散粘稠液体容易堵塞口径较小的喷雾口，而大口径喷雾口则难以制备颗粒较小的颗粒剂，从而显著降低盐酸丙卡特罗颗粒的溶化速度。第三方面，冷到干燥法制备的盐酸丙卡特罗颗粒结构疏松，有利于快速吸水崩解，但脆性较高，极易破碎粒径更细的粉末，造成颗粒粒径差异过大，且需要加入大量润滑剂才能确保药物流动性，解决药物难以从包装中倒出的问题。第四方面，CN105232470A的技术方案使用了较多的吸湿性辅料，且颗粒比表面积较大，虽然有利于加速药物在口中的溶化崩解，防止卡喉，但由于其吸湿性较强，容易吸潮发生潮解，导致药物稳定性降低。综上所述，颗粒剂能够降低固体制剂粒径，提高盐酸丙卡特罗溶化速度；借助药物溶液的喷雾分散可提高主药在制剂中的含量均一度；通过借助冻干法和崩解剂、吸湿剂可进一步提高盐酸丙卡特罗颗粒的溶化速度解决其口服固体制剂的卡喉问题。但目前盐酸丙卡特罗颗粒剂仍存在稳定性低、吸湿性高、脆碎度高以及制备工艺对设备要求较高等问题，而吸湿性、脆碎度问题的解决往往会延长盐酸丙卡特罗颗粒剂的溶化崩解速度，在技术上存在互相制约的难题。目前需要在解决盐酸丙卡特罗颗粒卡喉问题、含量均一度问题的同时解决其稳定性低、吸湿性高、脆碎度高以及制备工艺对设备要求较高的问题。
技术实现思路
针对现有技术中存在的上述复杂的技术问题，本专利技术的目的是提供一种新的盐酸丙卡特罗颗粒剂。为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种盐酸丙卡特罗颗粒剂，由盐酸丙卡特罗和医药学上可接受的药用辅料制成，其中所述医药学上可接受的药用辅料至少包括：乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯。优选的，所述盐酸丙卡特罗颗粒剂中盐酸丙卡特罗与乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯的重量份比为：盐酸丙卡特罗1～4重量份、乳糖12000～14000重量份、羟丙基甲基纤维素600～800重量份、交联羧甲基纤维素钠重量份400～700重量份、氯化钙3900～5100重量份、棕榈酰天冬氨酸二乙酯1～5重量份。。优选的，所述盐酸丙卡特罗颗粒剂中盐酸丙卡特罗与乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯的重量份比为：盐酸丙卡特罗2重量份、乳糖13970重量份、羟丙基甲基纤维素620重量份、交联羧甲基纤维素钠重量份550重量份、氯化钙5080重量份、棕榈酰天冬氨酸二乙酯2重量份。优选的，所述盐酸丙卡特罗颗粒剂中盐酸丙卡特罗与乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯的重量份比为：盐酸丙卡特罗3重量份、乳糖12650重量份、羟丙基甲基纤维素750重量份、交联羧甲基纤维素钠重量份650重量份、氯化钙3940重量份、棕榈酰天本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸丙卡特罗颗粒剂，由盐酸丙卡特罗和医药学上可接受的药用辅料制成，其特征在于，所述医药学上可接受的药用辅料至少包括：乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸丙卡特罗颗粒剂，由盐酸丙卡特罗和医药学上可接受的药用辅料制成，其特征在于，所述医药学上可接受的药用辅料至少包括：乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯。2.根据权利要求1所述的一种盐酸丙卡特罗颗粒剂，其特征在于，所述盐酸丙卡特罗颗粒剂中盐酸丙卡特罗与乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯的重量份比为：盐酸丙卡特罗1～4重量份、乳糖12000～14000重量份、羟丙基甲基纤维素600～800重量份、交联羧甲基纤维素钠重量份400～700重量份、氯化钙3900～5100重量份、棕榈酰天冬氨酸二乙酯1～5重量份。3.根据权利要求2所述的一种盐酸丙卡特罗颗粒剂，其特征在于，所述盐酸丙卡特罗颗粒剂中盐酸丙卡特罗与乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯的重量份比为：盐酸丙卡特罗2重量份、乳糖13970重量份、羟丙基甲基纤维素620重量份、交联羧甲基纤维素钠重量份550重量份、氯化钙5080重量份、棕榈酰天冬氨酸二乙酯2重量份。4.根据权利要求2所述的一种盐酸丙卡特罗颗粒剂，其特征在于，所述盐酸丙卡特罗颗粒剂中盐酸丙卡特罗与乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氯化钙和棕榈酰天冬氨酸二乙酯的重量份比为：盐酸丙卡特罗3重量份、乳糖12650重量份、羟丙基甲基纤维素750重量份、交联羧甲基纤维素钠重量份650重量份、氯化钙3940重量份、棕榈酰天冬氨酸二乙酯4重量份。5.根据权利要求2所述的一种盐酸丙卡特罗颗粒剂，其特征在于，所述盐酸丙卡特罗颗粒剂中盐酸丙卡特罗与乳糖、羟丙基甲基纤维...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨晓晖，左军，杨贵滨，张莉，马晶，汪红梅，
申请(专利权)人：黑龙江龙德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23